[發明專利]血管周圍間充質前體細胞誘導的血管形成

無效

• 申請號: 201310042594.8
• 申請日: 2004-03-29
• 公開（公告）號: CN103202857A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 斯坦·格龍索斯;安德魯·贊內蒂諾
• 申請（專利權）人: 中胚有限公司
• 主分類號: A61K35/12
• 分類號: A61K35/12;A61K35/28;A61K38/18;A61K38/19;A61K38/30;A61K38/44;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 左路;林曉紅

本申請是申請日為2004年3月29日，申請號為200480014738.8，發明名稱為“血管周圍間充質前體細胞誘導的血管形成”的中國專利申請的分案申請。

發明領域

本發明涉及攜帶血管周圍標記并能誘導血管形成的間充質前體細胞，涉及包含這種前體細胞的組合物及誘導血管的方法。本發明還涉及心血管病變尤其缺血的治療。

發明背景

血管病變是一種主要的健康問題，特別是在西方國家。血管病變包括心臟病變、周圍血管疾病和腦脊髓血管病變。

這些病變大部分由于各自組織的供血不足，由此慢性或急性缺乏必需水平的氧和營養素。典型地，這些病變通過導致血管阻塞部位局部缺血例如產生管壁斑片或物理性血管損害而阻塞血管或使血管狹窄。

已經認識到心臟病變是最顯著的血管疾病。美國(1995年)有大約一千一百萬的成年人患有冠心病，然而共有大約6千萬成年人患有心血管疾病。其它血管病變因此影響更多的成年人。

相對常見的腦血管病變是中風，其中血管的梗塞可導致急性發作。供血的逐漸減少也可以導致腦功能降低，已經假定這種病變也許與某些癡呆的發生相關。

周圍血管疾病與許多病變相關，例如糖尿病并發癥，其中提供給末端尤其是足和腿的氧和營養素的微循環供血典型不足。

局部供血降低的另一個實例可以發生在各種創傷包括嚴重燒傷或慢性創傷如褥瘡的治療中。慢性創傷難以治愈，部分是由于供給褥瘡部位的營養素和愈合化合物的供血不足所致。

瘢痕形成也令人煩惱，因為愈合過程通常包括在小血管形成內形成高度纖維化的組織。瘢痕形成也是與在修補物(prosthesis)或其它植入體經手術置于人體組織的環境中達到足夠供血相關的一個難題。在植入體與周圍組織之間的界面供血不足可導致醫學上的并發癥和壞死。這在植入體是例如藥物的長期緩慢釋放庫的情況中更值得注意。

心肌缺血的治療大概是目前最先進的血管病變治療。目前的治療包括藥物治療、冠狀動脈搭橋術及使用如球囊血管成形術的進行經皮血管再形成。標準的藥物治療是針對增加心肌供血或降低心肌對氧和養料的需求。通過平滑肌舒張而增加心肌供血是通過給予鈣通道阻滯劑或硝酸甘油制劑而實現的。降低心肌對氧和養料的需求是通過降低心臟血液動力學荷載(hemodynamic?load)的制劑如動脈血管擴張劑而達到，或者通過降低心臟對特定的血液動力學荷載的收縮應答的制劑如β-腎上腺素受體拮抗劑而達到。缺血性心臟病的手術治療是基于經設計置入的旁支移植物而繞過病變的動脈節段實現的。經皮新血管形成是基于使用導管以減少病變的冠狀動脈中的狹窄實現的。所有這些策略均用于降低缺血部位的數目或加以根除，但所有這些策略均有各種限制，特別是藥物方法可具有嚴重副作用。

初步的報道描述了在心臟中通過直接注射血管發生蛋白或肽而產生新的血管。成纖維細胞生長因子(FGF)家族的一些成員(即酸性成纖維細胞生長因子（aFGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、成纖維細胞生長因子-5（FGF-5）等)已被提示在生長和發育期間參與血管發生的調節。Hammond等在US5792453中提示基因治療作為用于這些血管發生化合物的輸送機制。

促進新血管形成以治療血管病變的另一種被提出的方法是給予干細胞，其可分化并產生血管形成需要的細胞。與這種方法相關的一個問題是還不完全清楚哪種祖細胞與血管形成相關，或者是否確實需要一種以上類型的細胞或者是否需要其它的血管發生啟動子。

美國專利No.5980887(Isner等)中報道的一種方法得自內皮祖細胞的分離及這種細胞在血管形成中起作用的發現。

已經進行了分離并富集間充質前體細胞(mesenchymal?precursor?cell)的許多嘗試，因為這些細胞具有醫學應用的潛力。Pittinger等(1999)示出了骨髓的克隆發生細胞(clonogenic?cell)的擴增并描述了一種擴大的間充質干細胞的制品。提供從骨髓中相對高產量產生制品的一種方法的一個更近的實例在Simmons等的公開WO01/04268中揭示。這些報道的間充質細胞無一表明是能導致血管形成的再生血管細胞系的細胞。

然而，迄今為止還沒有能在體內形成血管組織的分離的間充質前體細胞的實例。

發明概述