[發(fā)明專利]三白草酮衍生物及其制備方法和其應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310041943.4
• 申請日: 2013-02-04
• 公開（公告）號: CN103073560A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐春蕾;李祥;吳玉蘭;薛平
• 申請（專利權(quán)）人: 南京中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20;A61K31/36;A61P1/16
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)研究領(lǐng)域，具體涉及三白草酮衍生物，以及它們的制備方法和在保肝藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著世界科技、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活節(jié)奏的加快和生活水平的不斷提高，脂肪肝、酒精肝、肝癌等肝臟疾病的發(fā)病率也隨之不斷上升。我國是肝病大國，目前共有1億2千萬肝病患者，其中20％以上轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌。而對于健康人群來說，現(xiàn)代社會很多不良生活習(xí)慣正在侵蝕著人們的肝臟，酒精肝、脂肪肝年輕化、大眾化，嚴(yán)重影響著我國中堅(jiān)人群的身體素質(zhì)，因此，保肝類藥物成為當(dāng)今世界新藥研究與開發(fā)的最熱門領(lǐng)域之一。

三白草酮是從中藥三白草中分離得到的木脂素類化合物，其含量高達(dá)0.4%。國內(nèi)外研究表明其具有明確的保肝效果，它能通過降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、丙二醛值而保護(hù)損傷的肝細(xì)胞；對小鼠灌胃三白草酮能保護(hù)肝臟免受苯肼的傷害；三白草酮還能抑制高脂食物引起的肝硬化和氧化損傷；近年來研究表明三白草酮還有抗炎、神經(jīng)保護(hù)等作用。但藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)的吸收差，且消除很快，研究表明三白草酮的水溶性和脂溶性都很差。所以通過結(jié)構(gòu)修飾改善三白草酮的溶解性，提高生物利用度，在保肝藥物方面的研究具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，以三白草酮為原料經(jīng)過選擇性還原，酯化反應(yīng)從而合成系列具有藥用價(jià)值且溶解性好，生物利用度高、不良反應(yīng)低，用藥安全的三白草酮衍生物，本發(fā)明另一個目的是提供三白草酮衍生物的制備方法和其在制備防治肝炎、肝硬化等肝臟疾病藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)方案：為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供的三白草酮衍生物的通式（Ⅰ）如下：

其中R代表氫、乙酰基、丙酰基或丁酰基。

作為優(yōu)選方案，以上所述的三白草酮衍生物，所述的R為氫。

當(dāng)R為氫時(shí)的三白草酮衍生物的制備方法，其包括以下步驟：

取三白草酮為起始原料，以甲醇和四氫呋喃為溶劑，在NaBH₄作用下，將三白草酮中的羰基還原為羥基，經(jīng)硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯洗脫得純品。

作為優(yōu)選方案，以上所述的制備方法，反應(yīng)溶劑甲醇和四氫呋喃的體積比為1：1，三白草酮和NaBH₄的摩爾比為1：5，先冰水浴反應(yīng)0.5h，后25~30℃反應(yīng)3h。洗脫劑石油醚-乙酸乙酯的體積比為10:1。

以上所述的三白草酮衍生物，所述的R為乙酰基、丙酰基或丁酰基時(shí)，三白草酮衍生物的制備方法，其包括以下步驟：

a、取三白草酮為起始原料，以甲醇和四氫呋喃為溶劑，在NaBH₄作用下，將三白草酮中的羰基還原為羥基，經(jīng)硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯洗脫得中間體；

b、取步驟a得到的中間體，以吡啶為溶劑，用乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐為酰化試劑，4-二甲氨基吡啶為催化劑，反應(yīng)得到三白草酮衍生物，重結(jié)晶得純品。

反應(yīng)技術(shù)路線如下：

作為優(yōu)選方案，以上所述的三白草酮衍生物的制備方法，反應(yīng)溶劑甲醇和四氫呋喃的體積比為1：1，三白草酮和NaBH₄的摩爾比為1：5，洗脫劑石油醚-乙酸乙酯的體積比為10:1。

作為優(yōu)選方案，以上所述的三白草酮衍生物的制備方法，步驟b中中間體和乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐的摩爾比為1：10，中間體和4-二甲氨基吡啶的質(zhì)量比為100：1，反應(yīng)溫度為25~30℃，反應(yīng)時(shí)間為12~24h，重結(jié)晶溶劑為乙醇。

本發(fā)明提供的三白草酮衍生物在制備防治肝炎、肝硬化藥物中的應(yīng)用。

作為優(yōu)選方案，將三白草酮衍生物和藥學(xué)上可接受的載體制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、微囊或滴丸劑劑型的藥物。

本發(fā)明提供的三白草酮衍生物制成片劑時(shí)，把三白草酮衍生物和載體乳糖或玉米淀粉，需要時(shí)加入潤滑劑硬脂酸鎂，混合均勻，然后壓片制成片劑。

本發(fā)明提供的三白草酮衍生物制成膠囊劑時(shí)把三白草酮衍生物和載體乳糖或玉米淀粉混合均勻，整粒，然后裝膠囊制成膠囊劑。

本發(fā)明提供的三白草酮衍生物制成顆粒劑時(shí)，把三白草酮衍生物和稀釋劑乳糖或玉米淀粉混合均勻，整粒，干燥，制成顆粒劑。

本發(fā)明提供的三白草酮衍生物制成注射液時(shí)，取三白草酮衍生物加入增溶劑，攪拌均勻，80℃加熱30分鐘，過濾，調(diào)節(jié)PH值，用垂熔玻璃漏斗或其它濾器過濾至澄明，灌裝，在100至115℃滅菌30分鐘制成注射液。