[發(fā)明專利]6,7,8,9-四氫-[1,4]氧氮雜卓[3,2-g]喹唑啉類衍生物及其制備方法和用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310040884.9
• 申請(qǐng)日: 2013-02-02
• 公開（公告）號(hào): CN103965212A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳慶財(cái);趙俊;趙小偉;蔡繼蘭;陳祥峰;孫敏;孫煥亮;王飛棟;孔陵生;丁陽(yáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D498/04
• 分類號(hào): C07D498/04;A61K31/553;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種6,7,8,9-四氫-[1,4]氧氮雜卓[3,2-g]喹唑啉類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別作為蛋白激酶抑制劑的用途，本發(fā)明還涉及該類化合物的中間體。

背景技術(shù)

蛋白激酶(Protein Kinases)是目前已知的最大蛋白家族，所有激酶都有非常保守的催化核心和多樣的調(diào)控模式，并且這些催化核心的一級(jí)結(jié)構(gòu)都有很高的同源性，但每一類都有其特異性。蛋白激酶的作用是將ATP的γ-磷酸基轉(zhuǎn)移至它們底物上特定的氨基酸殘基。依據(jù)這些氨基酸殘基的特異性，蛋白激酶可以分為4類，其中主要的兩類是蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinase,PTK)和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(STK)。這兩類酶的激酶結(jié)構(gòu)域大小約為250~300個(gè)氨基酸殘基，催化域的氨基酸殘基序列大致相近。更重要的是，這些序列表現(xiàn)為一組高度保守的，甚至是完全保守的氨基酸模體，這些模體卻嵌埋在氨基酸殘基序列保守性很差的區(qū)域之內(nèi)。

酪氨酸激酶家族以跨膜受體或胞質(zhì)形式廣泛地參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，按其在細(xì)胞內(nèi)的存在位置可大致分為三類：1)受體酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases，RTKs)，為單次跨膜蛋白；2)胞質(zhì)酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70家族、JAK家族等；3)核內(nèi)酪氨酸激酶如Abl和Wee；如按基因的類型則可以分為兩類：癌基因產(chǎn)物和生長(zhǎng)因子受體。人類基因組中的蛋白激酶由30種酪氨酸激酶家族構(gòu)成，包含約90種不同的蛋白酪氨酸激酶，其中58種為受體酪氨酸激酶。

酪氨酸激酶在細(xì)胞致癌性轉(zhuǎn)化中具有重要作用：基因擴(kuò)增和PTK的過(guò)度表達(dá)(例如在許多癌癥中都發(fā)現(xiàn)EGFR和HER-2的過(guò)表達(dá))導(dǎo)致酪氨酸激酶活性增強(qiáng)，進(jìn)而改變下游細(xì)胞信號(hào)；基因重排(類似于染色體易位)也會(huì)產(chǎn)生具有持續(xù)激酶活性的融合蛋白，例如在慢性髓細(xì)胞白血病中發(fā)現(xiàn)的P210^BCR-ABL融合蛋白；此外，PTK激酶區(qū)域或胞外區(qū)域功能性變異或缺失將持續(xù)激活激酶活性，例如由于缺少胞外區(qū)域中的6-273位氨基酸，EGFRvIII突變型處于持續(xù)激活狀態(tài)，且常見于實(shí)體瘤。

許多酪氨酸激酶(包括受體型和非受體型)都與腫瘤有密切聯(lián)系。臨床研究顯示酪氨酸激酶的過(guò)度表達(dá)或失調(diào)對(duì)腫瘤病人的預(yù)后以及病癥的預(yù)測(cè)具有重要參考價(jià)值，如EGFR(HER-1)過(guò)度表達(dá)與卵巢癌、頭頸癌、食道癌、乳腺癌、胃癌等多種癌癥的預(yù)后不良有關(guān)。HER-2過(guò)度表達(dá)與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和骨癌患者的差治療效果有關(guān)。

酪氨酸激酶抑制劑雖然在癌癥治療中發(fā)揮了重要作用，但其原發(fā)與獲得性耐藥問(wèn)題已經(jīng)成為限制其療效進(jìn)一步提高的瓶頸，因此對(duì)其耐藥機(jī)制的深入研究，尋找克服耐藥的治療方法，已經(jīng)成為腫瘤研究領(lǐng)域的迫切任務(wù)。目前針對(duì)酪氨酸激酶抑制劑耐藥問(wèn)題，臨床治療策略主要涉及一些方面：(1)研究發(fā)現(xiàn)不可逆的酪氨酸激酶抑制劑可用于對(duì)抗有EGFR突變癌癥患者的吉非替尼和厄洛替尼的耐藥性。與可逆性酪氨酸激酶抑制劑不同的是，不可逆酪氨酸激酶抑制劑與EGFR的酪氨酸激酶區(qū)永久性結(jié)合；(2)“旁路激活途徑”在EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥中發(fā)揮重要作用，腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)相互交錯(cuò)，單靶點(diǎn)藥物不能阻斷腫瘤細(xì)胞所有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此開發(fā)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物成為新的研究趨勢(shì)；(3)某些生物學(xué)分子標(biāo)記物與EGFR酪氨酸激酶抑制劑療效相關(guān)。為使EGFR酪氨酸激酶抑制劑的臨床應(yīng)用更為合理有效，需確定有效的預(yù)測(cè)靶標(biāo)及最佳的檢測(cè)方法，選擇適合的患者接受酪氨酸激酶抑制劑治療，進(jìn)一步提高癌癥的療效和生存，最大限度地避免無(wú)效的治療。

現(xiàn)有技術(shù)中已有多件文件公開了抑制絡(luò)氨酸激酶的喹唑啉化合物或三環(huán)化合物，如美國(guó)專利5616582、5569658、5747498，WO97/49688、WO99/06396、WO01/98277，WO2007/055514、WO2008/020711，WO2008/086462等。

其中國(guó)際專利公布WO99/06396公開了一種不可逆地抑制絡(luò)氨酸激酶、治療癌癥、心瓣手術(shù)后的再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化等病癥的的喹唑啉化合物，其6位可以有烯基酰胺基取代基。國(guó)際專利公布WO2007/055514公開了一種6位上有烯基酰胺基的抑制絡(luò)氨酸激酶的喹唑啉化合物。國(guó)際專利公布WO97/49688公開了一種可作為EGFR抑制劑的三環(huán)類喹唑啉衍生物。

發(fā)明內(nèi)容