[發明專利]一種2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺的合成方法

有效

• 申請號: 201310040255.6
• 申請日: 2013-02-01
• 公開（公告）號: CN103073447A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 安敬瑞;常忠臣;吳文雷;欒波;馬韻升;史慶苓
• 申請（專利權）人: 黃河三角洲京博化工研究院有限公司
• 主分類號: C07C235/84
• 分類號: C07C235/84;C07C231/02
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻

技術領域

本發明屬于精細化工技術領域，涉及一種醫藥化學品中間體的合成方法，具體涉及一種2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺的合成方法。

背景技術

2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺是合成醫藥化學品匹伐他汀鈣的重要中間體（E）-3-[2-環丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的關鍵原料，在醫藥化學品合成中有重要作用，具有廣闊的市場前景。

目前，制備2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺是以2-對氟苯甲酰基苯甲酸為原料，先與氯化亞砜氯化，然后往氯化產物中通入氨氣，加水洗滌，過濾得2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺。在上述合成方法中，其不足在于：不易控制通入氨氣量，容易造成氨氣的浪費，加大了生成成本；加上生成產品時氨氣不易被吸收，導致產品收率低。?因此選擇一條經濟廉價，操作簡單安全的合成工藝將具有很大的經濟價值。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺的合成方法，解決了現有技術中生產成本高、操作不易控制、產品收率低的問題，本發明操作步驟簡單，反應條件溫和，能耗低，生產周期短，產品收率和純度高，收率在95.5%以上，純度在99%以上，滿足市場對2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺的質量要求。

本發明提供的一種2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺的合成方法，以2-對氟苯甲酰基苯甲酸、三氯氧磷和氯化銨為原料，在二氯乙烷溶劑中和催化劑無水路易斯酸作用下，合成目標產物2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺，反應方程式如下：

。

一種2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺的合成方法，具體步驟包括：

（1）將2-對氟苯甲酰基苯甲酸、三氯氧磷和氯化銨加入到二氯乙烷溶劑中，再加入催化劑無水路易斯酸，加熱升溫至77-90℃，進行保溫反應；

（2）反應完成后，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中，再采用分液漏斗分液，取下層有機相，水洗、過濾、烘干；

（3）將步驟（2）中烘干后的物質進行洗滌、過濾、烘干，得到白色粉末，即目標產物2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺。

本發明所述的2-對氟苯甲酰基苯甲酸采購于江西埃菲姆藥業有限公司，其他原料均為市售產品。

其中步驟（1）所述的保溫反應采用電熱套加熱，反應條件溫和，反應溫度為77-90℃，反應過程中溶劑回流會控制溫度的升高，這樣形成回流狀態使得反應更易進行。

所述的2-對氟苯甲酰基苯甲酸：氯化銨：三氯氧磷：催化劑的摩爾比為1:1-1.5:0.2-1:1-2。

所述的2-對氟苯甲酰基苯甲酸：氯化銨：三氯氧磷：催化劑的摩爾比為1:1.10-1.20:0.55:1.5-1.7。

其中2-對氟苯甲酰基苯甲酸與三氯氧磷以特定的摩爾比反應生成中間態2-對氟苯甲酰基苯甲酰氯，提高了反應活性，使得反應更易進行，進而與氯化銨反應生成產物2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺；所述的2-對氟苯甲酰基苯甲酸與催化劑在一定的摩爾比范圍內，催化劑一方面發揮最大的催化效果，使得產品的收率達到95.5%以上，一方面能夠把反應液中的水完全除去，使得反應向產物2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺的方向進行，使得產品的純度達到99%以上。

所述步驟（1）中升溫過程的升溫速率為3.5-4.5℃/min，這樣可以在升溫過程中減少雜質的生成，保證了產物2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺的品質。

所述步驟（1）中保溫反應的時間為1.5-3小時，若是時間過短，反應不成分，產品的品質不能保證，若時間過長，則生產周期過長，增加生產成本。

所述的催化劑無水路易斯酸為氯化鋅、氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼、五氯化鈮中的一種或幾種。

本發明所用的催化劑為無水路易斯酸，作為親電試劑能夠提高氯化銨的反應活性，不僅對反應起到催化的作用，而且反應液中的水與無水路易斯酸形成水合物，從而把溶液中的水除去，所以所述的2-對氟苯甲酰基苯甲酸與催化劑在一定的摩爾比范圍內，催化劑才能把反應液中的水完全除去，使得反應向產物2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺的方向進行。若是催化劑的加入量過多，則在反應過程中會生成較多的鹽，比如：鋅鹽、鋁鹽等，從而影響產品的質量；若催化劑加入量過少，則反應不易進行。這樣采用無水路易斯酸催化劑催化2-對氟苯甲酰基苯甲酸、氯化銨和三氯氧磷，生成2-對氟苯甲酰基苯甲酰胺，收率和純度都大大提高，收率在95.5%以上，純度在99%以上。

步驟（1）中反應過程中產生的鹽酸氣由堿液吸收，將pH調到6-8后，可以作為電解液使用，這樣一方面減少了環境的污染，另一方面循環利用有效資源，減少了生產成本。