[發(fā)明專利]一種左氧氟沙星的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310040233.X
• 申請(qǐng)日: 2013-02-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103113388A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 單國(guó)洋;楊訓(xùn);姚禮高;劉聰;高超;黃秋波;崔瑩;邱家軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江國(guó)邦藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D498/06
• 分類號(hào): C07D498/06
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所 33220
• 代理人: 蔣衛(wèi)東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，特別是一種左氧氟沙星的制備方法；屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

氟喹諾酮類藥物以其高效、廣譜、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療方面取得巨大的成功，日本第一制藥公司開(kāi)發(fā)的左氧氟沙星是其中優(yōu)秀品種。左氧氟沙星（Leovfloxacin）化學(xué)名為：(S)-(-)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氫吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸，為半水結(jié)晶物，結(jié)構(gòu)式如下：

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左氧氟沙星及其中間體制備工藝已經(jīng)很成熟，而且報(bào)道文獻(xiàn)較多，但是最后一步縮哌是其整個(gè)過(guò)程的難點(diǎn)，有很大改進(jìn)空間，目前縮哌反應(yīng)工業(yè)化的主流方法主要是如下。

如美國(guó)專利(US5539110)，國(guó)際專利（WO2006048889），中國(guó)專利（CN1687074、CN1594320）都以左氧氟羧酸為原料在極性溶劑如二甲亞砜、N,N－二甲基乙酰胺、環(huán)丁砜、乙二醇單乙醚、異戊醇、正丁醇、異丁醇、二氧六環(huán)；和堿如三乙胺、吡啶等與N－甲基哌嗪反應(yīng)制備做左氧氟沙星。

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此方法的不足在于需要高沸點(diǎn)的溶劑做反應(yīng)溶劑，回收困難，而且回收溫度較高，影響產(chǎn)品質(zhì)量和外觀，另外這些高沸點(diǎn)極性溶劑氣味大，刺激性強(qiáng)，對(duì)環(huán)境和操作工人的危害較大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服上述技術(shù)的缺陷，提供一種左氧氟沙星的制備方法，該方法采用低沸點(diǎn)的醇作為反應(yīng)溶劑，同時(shí)在反應(yīng)中加入抗氧劑，改善產(chǎn)品的質(zhì)量和外觀，回收率較高，反應(yīng)成本較低，刺激性小，對(duì)環(huán)境和操作工人的危害大大降低。

本發(fā)明為達(dá)到以上目的，是通過(guò)這樣的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：提供一種左氧氟沙星的制備方法，該方法包括以下步驟：

A、在左氧氟羧酸中加入抗氧劑、溶劑、N-甲基哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后濃縮回收N-甲基哌嗪得到殘留物。

B、殘留物加入水、三氯甲烷，用鹽酸調(diào)PH到7.0，分層萃取后，濃縮萃取層，加入甲醇打漿得左氧氟沙星成品。

本發(fā)明的生產(chǎn)方法可以進(jìn)一步優(yōu)化：

1、在上述的左氧氟沙星制備方法中，步驟A中的溶劑為甲醇、乙醇，左氧氟羧酸與溶劑的投料關(guān)系是質(zhì)量比1：0.5~1：3。作為優(yōu)選，所述步驟A的溶劑為乙醇，左氧氟羧酸與乙醇的投料關(guān)系是質(zhì)量比1：1.5。乙醇的沸點(diǎn)為79℃，非常容易回收，無(wú)刺激性氣味，大大降低了成本和對(duì)環(huán)境和操作工人的危害性。

2、在上述的左氧氟沙星制備方法中，所述步驟A中的抗氧劑為硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、連四硫酸鈉，左氧氟羧酸與抗氧劑的投料關(guān)系是質(zhì)量比1：0.01~1：0.1。作為優(yōu)選，所述步驟A中的抗氧劑為硫代硫酸鈉，左氧氟羧酸與硫代硫酸鈉的投料關(guān)系是質(zhì)量比1：0.03。縮哌反應(yīng)過(guò)程中由于無(wú)法完全隔絕氧氣，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生大量與氧化相關(guān)的雜質(zhì)（光美國(guó)藥典34版中提到的雜質(zhì)中有三個(gè)與氧化相關(guān)，都為N-甲基哌嗪基團(tuán)氧化產(chǎn)物），而且這些副產(chǎn)物有很深的顏色，影響成品的質(zhì)量、收率、外觀。?在縮哌反應(yīng)過(guò)程中加入抗氧劑硫代硫酸鈉，硫代硫酸鈉與反應(yīng)體系中的氧先發(fā)生反應(yīng)，避免了反應(yīng)物、產(chǎn)物被氧化，大大降低了反應(yīng)液的雜質(zhì)含量，改善了反應(yīng)液顏色，從而提高了產(chǎn)品的質(zhì)量、收率、外觀。

3、在上述的左氧氟沙星制備方法中，所述步驟A左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比為1：3～1:6。作為優(yōu)選，左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪的摩爾比為1：4.5。N-甲基哌嗪的量對(duì)反應(yīng)速度有影響，如果太少，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，影響效率；如果太多，回收難度加大，成本增大。

4、在上述的左氧氟沙星制備方法中，所述步驟A中的反應(yīng)溫度為60~100℃，反應(yīng)時(shí)間為10~20小時(shí)。作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為80~85℃，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。左氧氟沙星反應(yīng)液中很多雜質(zhì)對(duì)高溫比較敏感，因此選擇合適的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，既能保證左氧氟羧酸反應(yīng)完全，又可以控制雜質(zhì)含量。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1、左氧氟沙星的制備：

500mL四口燒瓶中加入左氧氟羧酸30.0g(0.107mol)、硫代硫酸鈉0.9g、乙醇45.0g、N-甲基哌嗪48.10g(0.481mol)，加熱到80~85℃，保溫反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，低于100℃減壓回收至干。回收畢，加入水150.0g，氯仿300.0g，用鹽酸調(diào)PH到7.0，萃取分出下層氯仿層。