[發明專利]沙格列汀中間體、其鹽、其制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201310039931.8
• 申請日: 2013-02-01
• 公開（公告）號: CN103965065A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 李春剛;魏寶康;郭璠;王國平;侯建;李傳剛;孫一平
• 申請（專利權）人: 上海現代制藥股份有限公司;上海現代制藥海門有限公司
• 主分類號: C07C229/28
• 分類號: C07C229/28;C07C227/06;C07C251/18;C07C249/02;C07D209/52
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 鐘華;王衛彬

技術領域

本發明涉及一種沙格列汀中間體、其鹽、其制備方法及其用途。

背景技術

沙格列汀是一種高效的二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase4，DPP-4）抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4，可以升高內源性胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）水平，從而起到調節血糖的作用。該藥物的工藝研究具有重要意義。N-叔丁氧羰基-（3-羥基-1-金剛烷基）-D-甘氨酸化合物是合成沙格列汀的關鍵中間體，參照文獻Preparation of Saxagliptin,a Novel DPP-IV Inhibitor（Organic Process Research& Development2009,13,1169–1176）可以制備得到沙格列汀，路線如下：

對于N-叔丁氧羰基-（3-羥基-1-金剛烷基）-D-甘氨酸，其關鍵為手性氨基的構建，目前，已有文獻Adv.Synth.Catal.2007,349,1369–1378以及文獻Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic 66 (2010)228–233報道通過脫氫酶或者轉氨酶（苯丙氨酸脫氫酶等）進行手性胺的合成，反應方程式如下，

酶催化的缺點是顯而易見的，例如酶的制備過程嚴格，成本昂貴并且難以回收套用，在催化過程中容易受到酶雜質的影響，質量不易控制。

文獻J Med.Chem.2005,48,5025-5037報道采用采用金剛烷甲酸為原料經過四氫鋁鋰還原，氧化反應，與氰化鉀，苯乙胺醇反應誘導形成手性胺基團，水解后脫除苯乙基醇得到S-金剛烷甘氨酸，該路線的缺點是顯而易見的，路線過長，并且需要用到四氫鋁鋰，價格昂貴且存在危險，工業化受限制；氧化反應用到草酰氯，難于控制；并且用到氰化鉀，為劇毒品，受到管制。具體反應路線如下：

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于，為了克服現有技術中沙格列汀中間體——N-叔丁氧羰基-（3-羥基-1-金剛烷基）-D-甘氨酸化合物制備方法路線長，反應條件苛刻，不易控制，操作繁瑣，陳本昂貴，不利于環境保護及工業化生產的缺陷，而提供一種沙格列汀中間體、其鹽、其制備方法及其用途。本發明的沙格列汀中間體易于制備，操作簡便，條件溫和，成本較低，并且對于環境友好，能夠滿足工業化生產的需求。

研究中，3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的手性胺的構建為難點，由于金剛烷基團存在較大的空間位阻，整個結構為剛性結構，并且該基團導致該類化合物的溶解性較差，手性拆分以及手性誘導均存在困難。而本發明的發明人在研究中驚喜地發現，通過金剛烷酮酸酯化合物B與R-苯乙胺縮合，成西弗堿化合物2后，通過還原劑（例如，硼氫化鈉或硼氫化鉀）與有機酸的配合，利用R型苯乙基的誘導作用，即可還原形成手性胺，脫除苯乙基后形成3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸乙酯。

這樣的發現對于本發明的發明人來說是極其出乎意料的，一般認為，對于上述反應過程，在還原過程中主產物為1S-（3-羥基-1-金剛烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯（簡稱SR結構）同時會伴隨生成一定比例非對應異構體副產物1R-（3-羥基-金剛烷基）-（1R-苯基-乙氨基）-乙酸乙酯（簡稱RR結構），其中SR結構為優勢構型。在具體的實驗中，通過對反應過程以及結晶分離后產物的跟蹤檢測驚奇的發現，在本發明的反應條件下，R苯乙胺基的誘導效果極好，結晶后的產物，未檢測到非對應異構體RR結構，手性純度極高（SR結構ee值≥99%）。

本發明提供了一種沙格列汀中間體化合物1或其鹽，或沙格列汀中間體化合物2；

其中，R₁為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基或異丁基，R₂為氫，4-甲氧基苯基、4-鹵代苯基、2-甲氧基苯基或2-鹵代苯基。

所述鹵代苯基中，鹵素優選氟、氯、溴或碘。

所述沙格列汀中間體化合物1或2優選R₁為乙基時，R₂為氫。

所述沙格列汀中間體化合物1的鹽優選其鹽酸鹽或其硫酸鹽。