[發明專利]沙格列汀中間體、其鹽、其制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201310039931.8
• 申請日: 2013-02-01
• 公開（公告）號: CN103965065A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 李春剛;魏寶康;郭璠;王國平;侯建;李傳剛;孫一平
• 申請（專利權）人: 上海現代制藥股份有限公司;上海現代制藥海門有限公司
• 主分類號: C07C229/28
• 分類號: C07C229/28;C07C227/06;C07C251/18;C07C249/02;C07D209/52
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 鐘華;王衛彬

1.一種沙格列汀中間體化合物1或其鹽，或沙格列汀中間體化合物2；

其中，R₁為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基或異丁基，R₂為氫，4-甲氧基苯基、4-鹵代苯基、2-甲氧基苯基或2-鹵代苯基。

2.如權利要求1所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽，或沙格列汀中間體化合物2，其特征在于：所述鹵代苯基中，鹵素為氟、氯、溴或碘。

3.如權利要求1所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽，或沙格列汀中間體化合物2，其特征在于：當R₁為乙基時，R₂為氫。

4.如權利要求1所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽，或沙格列汀中間體化合物2，其特征在于：所述沙格列汀中間體化合物1的鹽為其鹽酸鹽或其硫酸鹽。

5.一種如權利要求1~4任一項所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽的制備方法，其包括如下步驟：溶劑中，在還原劑和有機酸的作用下，將所述中間體化合物2進行還原反應，得到中間體化合物1或其鹽即可；反應溫度為-15℃~45℃；

其中，所述還原劑為堿金屬的硼氫化物；R₁和R₂如權利要求1~4任一項所述。

6.如權利要求5所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括如下步驟：將中間體化合物2與溶劑混合得溶液，在-15~45℃下，加入還原劑后，再在此溫度下與有機酸混合，進行還原反應即可；所述溶劑為乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、乙腈、甲苯和丙酮中的一種或多種。

7.如權利要求5所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽的制備方法，其特征在于：所述堿金屬的硼氫化物為硼氫化鈉和/或硼氫化鉀；所述堿金屬的硼氫化物的摩爾量為化合物2的0.6~8倍。

8.如權利要求5所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽的制備方法，其特征在于：所述有機酸為醋酸和/或甲磺酸；所述有機酸的摩爾量為化合物2的1~30倍。

9.如權利要求5所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽的制備方法，其特征在于：所述反應溫度為-10℃~20℃。

10.如權利要求5所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽的制備方法，其特征在于：所述還原反應結束后，還通過后處理過程進一步純化產物；所述后處理過程包括如下步驟：除去反應體系的溶劑，在pH=8~9下萃取，分出有機層，在25~55℃下，調節體系pH至3~4，保溫20~30分鐘后，冷卻析晶過濾即可。

11.如權利要求5所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽的制備方法，其特征在于：①在惰性氣體的保護下，溶劑中，在有機酸的作用下，將化合物B與化合物F進行反應，制得中間體化合物2即可；②將步驟①制得的中間體化合物2按照權利要求5所述的制備方法制備沙格列汀中間體化合物1或其鹽；

其中，R₁和R₂如權利要求1~4任一項所述。

12.如權利要求11所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽的制備方法，其特征在于：所述中間體化合物2的制備方法包括如下步驟：在惰性氣體的保護下，將化合物B與溶劑混合得溶液，再依次與化合物F、有機酸混合，升溫至回流，進行反應即可。

13.如權利要求11所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽的制備方法，其特征在于：所述中間體化合物2的制備方法中，所述溶劑為甲苯、苯、異丙醇和正庚烷中的一種或多種；所述有機酸為對甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸或醋酸；所述有機酸的用量為0.5%~5%，百分數為相對于化合物B的重量百分數。

14.如權利要求11所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽的制備方法，其特征在于：所述中間體化合物2的制備方法中，所述化合物B與化合物F的摩爾比為1:（1.0~2.0）。

15.如權利要求11所述的沙格列汀中間體化合物1或其鹽的制備方法，其特征在于：所述制備中間體化合物2的反應溫度為35℃~溶劑回流溫度。