[發明專利]用于檢測硼替佐米中間體純度的酰胺硼酸酯、制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201310039641.3
• 申請日: 2013-01-31
• 公開（公告）號: CN103965231A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 林國強;趙俊;田平;宗在偉;孫彩云;趙宇
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F5/04
• 分類號: C07F5/04;G01N30/02
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 鄔震中

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種酰胺硼酸酯、制備方法及其應用。也是一種硼替佐米中間體的分析方法，及通過該中間體質量控制而制備高純度硼替佐米的方法。

背景技術

硼替佐米，化學名為：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，結構式如下：

硼替佐米是由美國千年制藥公司（Millennium）開發的新型抗腫瘤藥物，是一種合成的高選擇性26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑，主要通過阻斷細胞內多種調控細胞凋亡及信號傳導的蛋白質的降解，導致腫瘤細胞的死亡。2003年FDA批準硼替佐米用于治療那些先前至少接受過療程并顯示在最近一個療程還在進展的多發性骨髓瘤患者，2006年批準其在套細胞淋巴瘤的使用，2008年批準了它作為多發性骨髓瘤的一線藥物。硼替佐米是首個用于臨床研究的蛋白酶體抑制劑，在單獨或聯合其它藥物時，顯現出優越的抗腫瘤作用和用藥的安全性，與許多藥物合用呈協同或增敏作用。同時，硼替佐米在其它類型的漿細胞疾病、急性髓系白血病及某些實體瘤的治療上，也被報道具有良好的療效。

在現有的硼替佐米合成方法中，(R)-亮氨酸硼酸酯硼替佐米合成工藝中最為關鍵的中間體，在全合成中在硼原子的α位構造手性碳，并引入手性氨基官能團，，不管是線性路線還是匯聚路線都必須要使用到(R)-亮氨酸硼酸酯。常用的(R)-亮氨酸硼酸酯為如下：

(R)-亮氨酸硼酸酯的主要通過手性合成得到，在構造其手性中心的同時，不可避免的會存在其異構體(S)-亮氨酸硼酸酯。

(R)-亮氨酸硼酸酯中α位異構體或差向異構體含量高低直接決定了最終產品二肽硼替佐米中異構體含量，也直接影響了產品的質量。但由于其紫外吸收很弱，使用常規的紫外檢測難以進行。

美國專利申請US2010226597A1中使用氣相色譜進行檢測分析合成初期新建立手性中心的ee值（對映體過量，即光學純度）。但是(R)-亮氨酸硼酸酯本身不穩定，在氣相中以及在空氣中易被氧化發生C-B鍵斷裂后的降解物又會干擾分析檢測，因此文獻方法不能完全準確地對產品的光學純度進行檢測。

因此，提供一種工藝操作簡單、靈敏度和準確度高、檢測快速的(R)-亮氨酸硼酸酯檢測方法，對于硼替佐米藥物的安全、穩定和有效的工業化生產具有非常重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種用于檢測硼替佐米中間體純度的酰胺硼酸酯、制備方法及其應用。

也可以說本發明提供一種式I化合物光學純度的檢測方法，由于該化合物是制備硼替佐米的關鍵中間體，其光學純度對由其制備的硼替佐米的質量有重要意義。

本發明提供的酰胺硼酸酯，具有如下結構式的化合物：

光學純II化合物或非對映異構體II’其中X為氟、氯、溴或碘。

上述的化合物，優先X為對位的溴，即所述化合物為：

由于式I化合物的紫外吸收很弱，難以直接使用常規的紫外檢測方法進行檢測

本發明還提供了一種式I化合物光學純度的HPLC檢測方法。

為實現式I化合物光學純度的HPLC檢測，本發明首先提供了一種將式I化合物通過衍生化得到的式II化合物：

X優選為氟、氯、溴或碘，更優選為溴，最優選為在對位的溴，即下式化合物：

本發明提供了一種由式I化合物制備式II化合物的方法，包括：式I化合物在二氯甲烷中，堿存在下，與X取代的苯甲酰氯反應得到，其中X的定義如上所述。

所述制備方法中，優選具有如下一種或幾種條件：

所述式I化合物為式I化合物的單體或其鹽；優選地為其與酸的加成鹽；更優選地，為其鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。

優選地，所述堿為三乙胺；和/或

式I化合物、堿和X取代的苯甲酰氯的用量摩爾比優選為1：2~2.5：1.2~1.5；和/或

優選地，所述反應在0℃至室溫下進行；和/或

優選地，所述反應時間1~10分鐘；更優選地，反應時間為5～10分鐘。

一種優選的上述制備方法的實施方式中，式Ib化合物與對溴苯甲酰氯反應得到式IIb化合物：

其制備步驟包括：式Ib化合物溶于二氯甲烷，然后加入對溴苯甲酰氯和三乙胺反應，反應結束后經柱層析得式IIb化合物。