[發(fā)明專利]一枝蒿酮酸含雜環(huán)酯類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310039407.0
• 申請日: 2013-01-31
• 公開（公告）號: CN103058941A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 阿吉艾克拜爾·艾薩;賀耀武;董長治;趙江瑜
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所
• 主分類號: C07D249/04
• 分類號: C07D249/04;A61K31/4192;A61P31/16
• 代理公司: 烏魯木齊中科新興專利事務(wù)所 65106
• 代理人: 張莉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及以中藥一枝蒿中分離得到的單體化合物一枝蒿酮酸為先導(dǎo)化合物所合成的一系列新的一枝蒿酮酸含雜環(huán)酯類衍生物，該類衍生物經(jīng)活性檢測部分化合物具有抗甲型流感病毒感染的藥物用途，大部分化合物具有抗乙型流感病毒感染的藥物用途。

背景技術(shù)

一枝蒿酮酸是從中藥新疆一枝蒿中分離出的一種愈創(chuàng)木烷型倍半萜類化合物，研究表明一枝蒿酮酸對乙型流感病毒具有一定的抑制活性。

含雜環(huán)化合物具有廣泛的生物活性，最近發(fā)表在國際藥物化學(xué)期刊上的一篇文章就報道了含1，2，3-三氮唑化合物具有抗流感病毒的活性。而雜環(huán)類衍生物的合成方法很多，可以簡便地合成不同的雜環(huán)化合物。因此本發(fā)明設(shè)計合成了一枝蒿酮酸含雜環(huán)衍生物，并進(jìn)行初步的抗流感病毒活性篩選。

本發(fā)明將雜環(huán)引入到一枝蒿酮酸分子中，合成了一系列一枝蒿酮酸含雜環(huán)酯類衍生物，合成方法快速簡單。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，提供一種一枝蒿酮酸雜環(huán)酯類衍生物及其制備方法和用途，該類衍生物中三氮唑雜環(huán)衍生物的合成是首先由一枝蒿酮酸和3-溴丙炔反應(yīng)得到含有端基炔的一枝蒿酮酸酰胺衍生物，然后在硫酸銅和維生素C鈉的催化下得到的，該方法反應(yīng)條件溫和，實驗步驟簡捷。本發(fā)明所述的部分化合物具有抗甲型流感病毒感染的藥物用途，大部分化合物具有抗乙型流感病毒感染的藥物用途。

本發(fā)明所述的一種一枝蒿酮含雜環(huán)酯類衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式（I）

其中n為0-10；

R為苯基、取代苯基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、烷基、取代烷基、環(huán)烷基或取代環(huán)烷基。

所述的一枝蒿酮酸含雜環(huán)酯類衍生物的制備方法，按下列步驟進(jìn)行：

a、將一枝蒿酮酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔，室溫攪拌過夜，加入10ml水，攪拌，用乙醚萃取3次，每次10ml，合并乙醚層，用水洗乙醚層3次，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，將殘留物采用柱層析洗脫，洗脫劑為二氯甲烷和甲醇，得到中間體一枝蒿酮酸丙炔-3-酯；

b、將步驟a合成得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯和有機疊氮化物溶于二氯甲烷中，滴加含有硫酸銅的水溶液，然后滴加含有維生素C鈉的水溶液，室溫反應(yīng)2小時，分液，水層用二氯甲烷萃取3次，每次10ml,合并有機相，水洗3次，用無水硫酸鎂干燥，濃縮的粗產(chǎn)品，再將粗產(chǎn)品采用柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷和甲醇，即得到目標(biāo)產(chǎn)品一枝蒿酮酸含雜環(huán)衍生物。

步驟a和步驟b中的洗脫劑體積比為二氯甲烷:甲醇=100:1。

所述的一枝蒿酮酸含雜環(huán)酯類衍生物在制備抗甲型流感病毒的藥物中的用途。

所述的一枝蒿酮酸含雜環(huán)酯類衍生物在制備抗乙型流感病毒的藥物中的用途。

本發(fā)明所述的一枝蒿酮酸含雜環(huán)酯類衍生物，是將取代的雜環(huán)引入到一枝蒿酮酸分子中，合成一系列一枝蒿酮酸含雜環(huán)酯類衍生物，其中含三氮唑的一枝蒿酮酸衍生物的化學(xué)反應(yīng)式為：

R為芐基，取代芐基，苯基，取代苯基，雜環(huán)基，取代雜環(huán)基，烷基，取代烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基。

本發(fā)明對所合成的衍生物進(jìn)行了初步的體外抗甲型（H3N2,H1N1）和乙型流感病毒活性測試，實驗結(jié)果表明，很多化合物對甲型和乙型流感病毒具有很好的抑制活性。該方法反應(yīng)條件溫和，實驗步驟簡捷。

具體實施方式

以下通過實施實例來說明本發(fā)明，這些實施例僅用于例證的目的，不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的任意限制；

試劑：

一枝蒿酮酸按常規(guī)方法分離，純度：98%，HPLC檢測，其余的試劑均為市售的分析純。

實施例1

一枝蒿酮酸-（1-（2-甲基芐基）-1H-1，2，3-三氮唑-4-基）甲基酯1a的制備：

將一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10ml?N,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol)，室溫攪拌過夜，加入10ml水，攪拌，用乙醚萃取3次，每次10ml，合并乙醚層，用水洗乙醚層3次，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，將殘渣采用洗脫劑為二氯甲烷:甲醇=100:1柱層析洗脫，得到中間體一枝蒿酮酸丙炔-3-酯（a）；