[發明專利]一種非甾體抗炎藥聯苯乙酸的合成方法

無效

• 申請號: 201310038660.4
• 申請日: 2013-02-01
• 公開（公告）號: CN103086875A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 孫晉瑞;劉宜輝;馮光玲;馬新成;李丹;崔新強
• 申請（專利權）人: 山東省醫藥工業研究所
• 主分類號: C07C57/38
• 分類號: C07C57/38;C07C51/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化工制藥領域，涉及有機藥物的制備方法，具體為一種非甾體抗炎藥聯苯乙酸的合成方法。

背景技術

聯苯乙酸為非甾體抗炎藥，具有強效消炎鎮痛作用，對治療關節炎和肌肉疼痛具有速效、高效和安全等特點，適用于變形性關節炎、肩周炎、腱鞘炎、肌肉痛、外傷后腫脹等癥狀。聯苯乙酸軟膏(商品名“Napagel”)已于1986年9月在日本上市，目前聯苯乙酸搽劑(商品名“凡可辛”)和凝膠劑(商品名“通爾其”)已在我國上市。文獻(CN?100439314，CN101143815)報道聯苯乙酸的合成路線大多數為聯苯乙腈經硫酸水溶液催化水解，但此合成路線的反應機理為正碳離子親核加成過程，易脫羧生成副產物聯苯甲酸，而聯苯乙腈微溶于水，主產物聯苯乙酸在酸性條件下水溶性也大大降低，底物與產物均不能溶于反應液，造成酸性催化水解始終以固-液兩相形式發生，反應后的產物在多次重結晶后都難以分離提純，收率低。

本發明的目的是針對上述缺點，提供一種工藝簡單，操作方便，產品純度和收率高的聯苯乙酸的新合成方法。

發明內容

本發明合成聯苯乙酸，是以聯苯乙腈為起始原料，在乙二醇與水的混合溶劑中，經堿性催化水解、酸化、重結晶后得到聯苯乙酸。反應路線如下：

本發明非甾體抗炎藥聯苯乙酸的合成方法，是將聯苯乙腈溶于一定濃度的乙二醇水溶液中，加入堿性物質，加熱至一定溫度，反應一定時間后冷卻滴入酸，待反應液成為酸性后，過濾析出的固體，重結晶后得到純度高的聯苯乙酸。

以上所述乙二醇與水的混合溶劑中乙二醇的體積濃度為80%?-?95%，優選85%?-?90%。

以上所述堿性物質為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋇、甲醇鈉、乙醇鈉、乙二醇二鈉其中的任意一種，優選氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉。

以上所述的堿性物質與聯苯乙腈的摩爾比為2∶1-8∶1。

以上所述的堿性催化水解反應溫度為120℃-160℃，優選140℃-150℃。

以上所述的堿性催化水解反應時間為2h-8h，優選4h-6h。

以上所述酸為鹽酸，濃度為1mol/L–4mol/L，優選1mol/L–2mol/L。

以上所述的酸化程度為pH3.5-4.0。

本發明的有益效果是：采用多元醇與水的混合溶劑，反應溫度提高，反應時間縮短，產物易于純化，重結晶后終產品收率仍可達到90%左右，純度達到99.8%以上，單雜小于小于0.1%?，工藝適用于工業生產。

具體實施方式

為了使本領域的技術人員更好的理解本發明的技術方案，下面結合具體實施方式對本發明所述技術方案作進一步的詳細說明。

實施例1：

向反應瓶中加入聯苯乙腈(20.9g，0.1mol),加入80%的乙二醇水溶液200mL，攪拌下加入氫氧化鉀(28g，0.5mol)，加熱至120℃，反應8h。反應畢，自然冷卻至室溫，冰水浴冷卻下滴加4mol/L的鹽酸至反應液pH3.5，于-20℃靜置12h，過濾析出的固體，蒸餾水洗滌至洗液的pH大于5.0，丁酮重結晶，得聯苯乙酸白色片狀結晶20.6g，熔點163-164℃，經HPLC測定，純度為99.8%以上，單雜小于0.1%，收率90.3%。

實施例2：

向反應瓶中加入聯苯乙腈(20.9g，0.1mol),加入95%的乙二醇水溶液200mL，攪拌下加入氫氧化鈉(32g，0.8mol)，加熱至150℃，反應6.5h。反應畢，自然冷卻至室溫，冰水浴冷卻下滴加2mol/L的鹽酸至反應液pH3.5，于-20℃靜置12h，過濾析出的固體，蒸餾水洗滌至洗液的pH大于5.0，丁酮重結晶，得聯苯乙酸白色片狀結晶22.3g，熔點163-165℃，經HPLC測定，純度為99.8%以上，單雜小于0.1%，收率97.7%。

實施例3：

向反應瓶中加入聯苯乙腈(20.9g，0.1mol),加入90%的乙二醇水溶液200mL，攪拌下加入甲醇鈉(21.6g，0.4mol)，加熱至140℃，反應4h。反應畢，自然冷卻至室溫，冰水浴冷卻下滴加1mol/L的鹽酸至反應液pH3.5，于-20℃靜置12h，過濾析出的固體，蒸餾水洗滌至洗液的pH大于5.0，丁酮重結晶，得聯苯乙酸白色片狀結晶21.9g，熔點163-164℃，經HPLC測定，純度為99.8%以上，單雜小于0.1%，收率96.2%。

實施例4：