[發明專利]微小RNA或其抑制劑在脂代謝調控中的應用

有效

• 申請號: 201310035358.3
• 申請日: 2013-01-30
• 公開（公告）號: CN103961706A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 洪斌;王麗;賈曉健;姜華軍;杜郁;楊帆;司書毅
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K48/00;A61P3/00;A61P3/06;A61P9/10;A61P9/00;A61P25/28;A61P3/04;A61P3/10;C12Q1/68
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李帆

技術領域

本發明涉及microRNA或其抑制劑的用途，具體涉及microRNA或其抑制劑在制備調節脂代謝的藥物或制備預防或治療脂代謝相關疾病的藥物中的用途。另外，microRNA或其抑制劑可用于上述相關疾病或相關蛋白功能機理研究的工具藥物。本發明還涉及所述microRNA或其抑制劑用于調節脂代謝相關蛋白表達水平的用途。本發明還涉及包含所述microRNA或其反義寡核苷酸抑制劑的組合物。

背景技術

動脈粥樣硬化性心腦血管病是世界范圍內最主要的致殘和致死的疾病，血脂異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素之一。尋找療效顯著安全可靠的血脂調節藥物一直是醫藥工作者長期研究的課題。

大量流行病學研究發現，動脈粥樣硬化和冠心病等心血管疾病的發病率和病死率與血漿高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平呈負相關，與血漿低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipopro-tein cholesterol,LDL-C)水平呈正相關。HDL-C濃度增加0.026mM，心血管事件的風險將減少2-3％；而LDL-C濃度減少2-3mM，心血管事件的風險將減少約40-50％。血漿高密度脂蛋白抗動脈粥樣硬化功能主要通過其介導的膽固醇逆向轉運(reverse cholesterol transport,RCT)來實現的，HDL-C清除速度越快，膽固醇逆轉運效率越高，動脈粥樣硬化的發病率和死亡率越低。此外，HDL的心血管保護作用還與其抗炎及抗氧化活性有關。

人B族I型清道夫受體(scavenger receptor class B,member1,SR-BI)又稱CD36和溶酶體整合膜蛋白II相關蛋白1(CD36and Lysosomal integral membrane protein-II Analogous-1,CLA-1)，是清道夫受體家族中的一個重要的膜整合糖蛋白。實驗表明，SR-BI是參與小鼠肝細胞HDL相關膽固醇酯選擇性吸收的關鍵分子。作為一個在肝臟中高表達的功能性高密度脂蛋白受體，SR-BI以高親和力和高飽和度與HDL相結合介導HDL-C選擇性攝取，這一過程是RCT的最后一個限速環節。肝細胞SR-BI過表達能夠促進 HDL-C逆轉運，提高血漿HDL清除率，降低臨床動脈粥樣硬化及相關心血管疾病危險事件的發病率和致死率。

ATP結合盒轉運蛋白A1（ATP-binding cassette,sub-family A,member1,ABCA1）是一個以ATP為能源轉運各種底物的膜相關蛋白。巨噬細胞和肝細胞中ABCA1的功能最為突出：其以膽固醇為底物在細胞內脂質清除過程中起外排泵的作用。ABCA1基因突變與Tangier病和家族性高密度脂蛋白缺乏癥有密切關系。巨噬細胞攝取的氧化型脂蛋白膽固醇以游離膽固醇的形式通過ABCA1介導外排與脂質缺乏的apoA-1結合形成前β-HDL（pre-β-HDL），這一過程是RCT的第一個限速環節，對脂質代謝和動脈粥樣硬化的發生發展具有重要影響。

低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,LDLR)主要功能是通過攝取膽固醇進入細胞內，用于細胞增殖和固醇類激素及膽汁酸鹽的合成等。LDL或其他含ApoB100，E的脂蛋白如VLDL、β-VLDL均可與LDL受體結合，內吞入細胞使其獲得脂類，主要是膽固醇，這種代謝過程稱為LDL受體途徑（LDL receptor pathway），該途徑依賴于LDL受體介導的細胞膜吞飲作用完成。LDLR基因的突變導致常染色體顯性遺傳性疾病及家族性高膽固醇血癥。