[發(fā)明專利]一種（2E，6E）-2,6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310032355.4
• 申請日: 2013-01-29
• 公開（公告）號: CN103044227A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 初彥輝;葛仁山;袁曉環(huán);趙冰海;李洪志;劉潔婷;馬洪闖;尹昌浩;付小兵;劉海峰
• 申請（專利權(quán)）人: 牡丹江醫(yī)學院
• 主分類號: C07C49/697
• 分類號: C07C49/697;C07C45/74;A61K31/122;A61P3/10
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11348
• 代理人: 侯蔚寰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新化合物，具體地說，涉及一種（2E，6E）-2,6-雙亞芐基環(huán)己酮類似物及其制備方法與應(yīng)用。?

背景技術(shù)

糖尿病（Diabetes?mellitus，DM)是一種世界性疾病，根據(jù)WHO報道，2012年12月統(tǒng)計，目前全世界有3.46億人患有糖尿病。如果沒有任何干預這個數(shù)據(jù)預計到2030年將翻一番，其中80%發(fā)生在低中收入國家。DM已成為世界第三大疾病，其發(fā)病率和對人類健康的危險性，僅次于癌癥和心腦血管病。在我國，目前大約有4000萬名糖尿病患者，居全球第二，其中2型DM(T2DM)患者占全部DM的90%～95%。目前，1型糖尿病治療研究的方向是開發(fā)給藥方便的胰島素制劑及胰島素代用品；而2型糖尿病可用化學藥物促使β細胞分泌更多胰島素，或改善靶組織對胰島素的敏感性進行治療，研發(fā)新作用機制或新結(jié)構(gòu)類型的高效低毒的抗糖尿病藥物已成為國際上新藥研發(fā)的熱點。?

糖皮質(zhì)激素是胰島素作用的拮抗劑，它削弱依賴胰島素的葡萄糖攝取和增加脂類分解，提高肝臟糖異生和通過蛋白水解作用增加基質(zhì)（Andrew?McMaster等,Nature?Reviews?Endocrinology,2008,4,91），并且直接抑制胰島β細胞分泌胰島素（PospísilováY等,Vnitr?Lek,2007,53,1,18）。胰島素抑制肝糖異生，而糖皮質(zhì)激素增加糖異生，直接或間接激活參與此過程的主要基因或激素，如：胰高血糖素、肝內(nèi)磷酸烯醇丙酮羧化酶的基因表達(PEPCK)，PEPCK是糖異生的限速酶，它被糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件調(diào)控，它還會對cAMP?r調(diào)控元件綁定蛋白(CREB)作用（Gavin?P.,Molecular?and?Cellular?Endocrinology,2009,300,2）。糖皮質(zhì)激素和CREB協(xié)同作用誘導過氧化酶體增值激活受體-γ共活化劑1(PGC-1)，它是肝糖異生主要的激活劑(Yoon?JC等,Nature,2001,413,131)。另外，糖皮質(zhì)激素通過抑制轉(zhuǎn)運蛋白4的翻譯，對抗胰島素反應(yīng)包括抑制胰島素信號傳遞和抑制胰島素刺激葡萄糖攝取（NicholasMichael?Morton,Molecular?and?cellular?endocrinology,2010,316,154）。所以糖皮質(zhì)激素水平的高低直接影響胰島素的作用。?

糖皮質(zhì)激素是在下丘腦-垂體-腎上腺-軸線（HPA）控制下，由腎上腺分泌到血液中。然而在HPA決定血液糖皮質(zhì)激素水平的同時，最近突出的研究表明細胞內(nèi)11beta羥基類固醇脫氫酶11b-HSDs）調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素水平。因此盡管在一些細胞中有正常的糖皮質(zhì)激素水平，但是有時會使它處于非活性狀態(tài)，有時由非活性的轉(zhuǎn)化為活性狀態(tài)，這些都是由11b-HSD來催化，11b-HSD有兩種異構(gòu)體，11b-HSD1能活化惰性的前體（強的松或11-脫氫皮質(zhì)酮）變?yōu)榛罨奶瞧べ|(zhì)激素（皮質(zhì)醇或皮質(zhì)酮），它主要在肝臟、脂肪組織、腦、骨骼肌、平滑肌細胞中具有還原性(T.M.Stulnig1,Diabetologia,2004,47,1)。?

在日常變化過程中血漿活性皮質(zhì)醇濃度變化較大(1–100nmol/L)。與此相反，非活性可的松沒有大的日常變化，在50-100nmol/L波動，與皮質(zhì)醇比較有較高的自由的血漿濃度（Stewart?PM等,Vitam?Horm,1999,57,249）。因此，血漿可的松可以當成是非活性的糖皮質(zhì)激素的貯存池能夠不斷的提供11b-HSD1還原性以維持局部活性糖皮質(zhì)激素濃度，在新陳代謝活躍組織中糖皮質(zhì)激素與胰島素功能對抗。?

國外學者用轉(zhuǎn)基因小鼠研究得出數(shù)據(jù)顯示11b-HSD1-/-小鼠細胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素被損傷，它不再與胰島素抵抗(Erika?Harno等,Trends?in?Endocrinology?&?Metabolism,2010,21,619)?