[發明專利]釕配合物及其制備方法和作為組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的用途

有效

• 申請號: 201310032138.5
• 申請日: 2013-01-29
• 公開（公告）號: CN103275077A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 譚彩萍;葉瑞絨;毛宗萬;黃華珍;計亮年
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07F15/00;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 謝敏楠

技術領域

本發明涉及一種具有組蛋白脫乙?；敢种苿┳饔玫尼懪浜衔锛捌渲苽浞椒ǎ绕涫且环N具有優異抗腫瘤活性的釕配合物及其制備方法。

背景技術

表觀遺傳學是研究在基因組DNA序列不發生變化的條件下，基因表達發生的可遺傳的表現型變化。表觀遺傳的現象很多，如DNA甲基化、組蛋白修飾、基因組印記、染色體失活及非編碼RNA等。作為表觀遺傳的重要組成部分，組蛋白修飾近年越來越引起重視。組蛋白修飾的紊亂能導致基因表達的異常，從而影響細胞的重要生理功能，進而導致腫瘤的形成。其中，組蛋白的乙酰化水平與腫瘤的產生、增殖、致癌基因和腫瘤抑制基因的表達水平有密切的關系。在有機體內，負責組蛋白乙?；腿ヒ阴；氖且粚δ苻卓沟牡鞍酌福唇M蛋白乙?；D移酶（Histone?Acetyltransferases,?HATs）和組蛋白去乙?；福℉istone?Deacetylases,?HDACs）。在正常生理狀態下，HATs和HDACs對組蛋白乙?；降恼{控處于平衡狀態。但是，在細胞發生轉化的狀態下，HDACs的活性明顯增強，目前的研究證實，在多種腫瘤細胞樣本中都存在不同HDACs家族蛋白的過表達，從而使腫瘤細胞中組蛋白大多呈低乙酰化狀態。

HDACs抑制劑可以通過多種途徑來發揮抗腫瘤作用。這是由于組蛋白乙?；峁┝艘粋€通過表觀遺傳控制基因表達的重要機制，同時，HDACs還能夠調控某些非組蛋白的表達，目前已被確定的HDACs的底物至少有50種，包括轉錄因子（如RUNX3、p53、E2F、c-Myc、核轉錄因子NF-кB、缺氧誘導因子HIF-1α、雌激素受體ERα和HSP90）、信號調節因子（如STAT3和Smad7）和DNA修復蛋白（如Ku70）等。因此，HDACs抑制劑能夠影響細胞一系列重要的生理過程，包括細胞增殖、細胞周期、DNA修復和有絲分裂、細胞凋亡、新生血管生成和錯誤折疊蛋白反應等。

目前，已經有越來越多的HDACs抑制劑被發現和驗證，可以作為潛在的抗腫瘤藥物。相比于傳統的抗腫瘤藥物，HDACs抑制劑具有明顯的特點和優勢，如具有廣譜的特點，即對其它藥物的耐藥細胞株仍有明顯的效果；對腫瘤細胞具有特異性，對正常細胞毒性較低；除直接殺傷腫瘤細胞外，還能抑制新生血管生成及腫瘤轉移等。因此，HDACs已成為目前腫瘤化療藥物研發領域最新、最熱門的靶標之一。

發明內容

本發明的主要目的是克服已有技術的不足，提供一種具有組蛋白脫乙?；敢种苿┗钚缘尼懪浜衔铩?/p>

本發明的另一目的是提供上述釕配合物的制備方法。

本發明的另一目的是提供上述釕配合物的制備方法中產生的化合物。

本發明還有一個目的是提供上述釕配合物在抗腫瘤方面的應用。

本發明通過以下技術方案實現上述發明目的。

本發明公開了一種具有組蛋白脫乙酰基酶抑制劑作用的釕配合物[Ru(N–N)₂L](PF₆)₂，其中L為N¹-羥基-N⁸-(1,10鄰菲羅啉)辛二酰胺，N–N?=?2,2’-聯吡啶為配合物1，N–N?=1,10-鄰菲羅啉為配合物2，N–N?=?4,7-二苯基-1,10-鄰二氮雜菲為配合物3，其結構式如式（I）所示：

式（I）

本發明對此類釕配合物的抗癌活性及組蛋白脫乙?；富钚赃M行了研究，發現配合物3不僅能很好的抑制組蛋白脫乙酰基酶的活性，還具有優異的抗腫瘤活性。

以下進一步以完整的結構式表示本發明的釕配合物。

本發明提供的具有組蛋白脫乙?；敢种苿┑尼懪浜衔锏慕Y構式（省略了陰離子部分）如式（Ⅱ）：

式（Ⅱ）

首先，發明公開并保護了一種釕配合物的配體，結構式如式I所示：

式I。

上述釕配合物配體的制備方法，包括如下步驟：

S1.將5-氨基-1,10-鄰菲羅啉和甲基8-氯-8-氧代辛酸加入第一有機溶劑中，反應后，除去第一有機溶劑，加入乙醚，過濾，再加入羥胺水溶液，以及第二有機溶劑，隨后加入堿溶液，攪拌下進行反應，再用酸溶液調pH至中性，得到沉淀，即為配體；

采用上述的配體，可進一步獲得本發明的釕配合物，本發明釕配合物結構式如式Ⅱ中化合物1、化合物2或化合物3所示：

。