[發明專利]一種復方纈沙坦氨氯地平固體制劑的制備工藝

有效

• 申請號: 201310030527.4
• 申請日: 2013-01-25
• 公開（公告）號: CN103083319A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 董凱;李寶齊;孫長海;姚小青
• 申請（專利權）人: 天津紅日藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/41;A61P9/12
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種復方纈沙坦氨氯地平固體制劑及其制備工藝和用途。

背景技術

纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結合（其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20,000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。該品不作用于血管緊張素轉換酶（ACE）、腎素和其它受體，不抑制與血壓和鈉平衡有關的離子通道；該品對血管緊張素轉化酶沒有抑制作用，不影響體內緩激肽水平，因而導致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉換酶抑制劑。

纈沙坦降低升高的血壓，同時不影響心律。對大多數患者，單劑口服2小時內產生降壓效果，4-6小時達作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時以上，治療2-4周后達最大降壓療效，并在長期治療期間保持療效。突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。

纈沙坦結構如下：

氨氯地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑。抑制鈣誘導的主動脈收縮作用是硝苯地平的2倍。其特點為與受體結合和解離速度較慢，因此藥物作用出現遲而維持時間長。對血管平滑肌的選擇性作用大于硝苯地平。對于心肌缺血者本品可增加心輸出量及冠脈流量，增加心肌供氧及減低耗氧，改善運動能力。此外，本品可能激活LDL受體，減少脂肪在動脈壁累積及抑制膠原合成，因而具有抗動脈硬化作用。

苯磺酸氨氯地平結構如下：

目前，臨床上使用的含有纈沙坦或其藥學上可接受的鹽和氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的藥，最主要的劑型是片劑和膠囊。

AU2006202999公開了通過干法造粒的方法制備纈沙坦片，將纈沙坦與微晶纖維素，交聯聚維酮，微粉硅膠，硬脂酸饃等混合。通過滾筒擠壓，后過篩制得顆粒，再外加物料，混合后壓片。同時該專利也公開了采用流化床造粒的方法制備顆粒裝膠囊。

US6858228，US6485745公開了纈沙坦片劑的制備方法，將纈沙坦與微晶纖維素，交聯聚維酮，部分硬脂酸鎂混合。采用滾筒擠壓，過篩的方法制得顆粒，并和剩余的硬脂酸鎂混合，壓片。

WO2005082329公開了纈沙坦氫氯噻嗪固體制劑的制備方法。其中纈沙坦部分的制備方法為：將纈沙坦，交聯聚維酮，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，微晶纖維素，淀粉，微粉硅膠，硬脂酸鎂等混合。采用滾壓法干法造粒，把顆粒與微晶纖維素，交聯聚維酮，微粉硅膠，硬脂酸鎂進行混合，壓片得到纈沙坦氨氯地平。

EP1410797,WO97/49394公開了纈沙坦固體制劑的制備方法，也是采用干法造粒工藝。

W02007/022113公開了纈沙坦和氨氯地平的固體劑型或其制備方法，采用干法造粒工藝。將纈沙坦，氨氯地平，交聯聚維酮，微晶纖維素，微粉硅膠，硬脂酸鎂等混合，采用滾壓法干法造粒，把顆粒與硬脂酸鎂進行混合，壓片得到纈沙坦氨氯地平片。

我們通過實驗發現，通過上述方法制備的制劑，均存在質量不穩定，保質期短，溶出度不高等問題。另外，我們還發現，且由于氨氯地平、纈沙坦固體制劑粉體的流動性不佳而不適合采用直接壓片法進行生產，把物料直接混合后進行膠囊填充時，物料流動性也不佳，會導致膠囊的裝量差異明顯不合格等問題，不適合工業化生產。

目前，由于氨氯地平在臨床上使用規格較小，一般為2.5mg，5mg，10mg三個規格，如果以固態原料加入，則不易混勻。同時纈沙坦在臨床是所用規格較大，一般為80mg，160mg，320mg，但是該原料密度較小，習慣上將其與其他物料干法制粒，以增大其密度，之后再進行壓片或膠囊填充操作，但是干法造粒容易造成粉塵飛揚，飛揚的粉塵對于操作人員是一種潛在的威脅，使其罹患職業病的概率大大增加，對于操作人員來說增加了操作難度，降低了生產安全性。

發明內容

本發明目的在于提供一種穩定性好、溶出度高的復方纈沙坦氨氯地平固體制劑。

本發明所述的固體制劑，包括以下成分：

其中，所用填充劑選自：微晶纖維素，玉米淀粉，甘露醇、乳糖和其它類似的填充劑；

其中，所用崩解劑選自：交聯聚乙烯吡咯烷酮，交聯羧甲基纖維素鈉，羥乙基淀粉鈉，低取代羥丙纖維素，聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物；

其中，所用助流劑選自：微粉硅膠，滑石粉；

其中，所用潤滑劑選自：硬脂酸鎂，硬脂酸，硬脂酰富馬酸鈉，氫化蓖麻油；