[發(fā)明專利]以3,4-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的吡拉西坦藥物共晶及其制備方法

無效

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• 申請日: 2013-01-24
• 公開（公告）號: CN103073477A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅亞楠;張婷;蘇紅敏
• 申請（專利權(quán)）人: 吉林三善恩科技開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27;C07C65/03
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責任公司 22201
• 代理人: 張景林;劉喜生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以3,4-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的吡拉西坦藥物共晶及其制備方法。

背景技術(shù)

1894年，德國E.Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了“鎖—鑰匙”模型，即是現(xiàn)代超分子科學理論的雛形。1937年，德國K.L.Wolf等創(chuàng)造了“超分子”一詞，用以描述分子締合而形成的高度有序的實體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用，所以人們常常將物質(zhì)聚集態(tài)這一結(jié)構(gòu)層次稱為“超分子”。直到1978年，法國的J.M.Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機化學中的主客體體系研究才最終提出了“超分子化學”的完整概念。超分子化學是研究分子間相互作用締結(jié)而形成的復雜有序并且具有特定結(jié)構(gòu)和功能的分子聚集體的科學，它是“超越分子范疇的化學”而這種分子聚集體簡稱超分子。所以，超分子化學的基礎(chǔ)是分子間非共價鍵相互作用，通過研究多個不同種分子間非共價鍵相互作用形成的功能體系的科學。超分子化學具有以下顯著特征：a.形成超分子化合物的強結(jié)合力是不同分子間弱相互作用力疊加和協(xié)同的結(jié)果，是多種作用力的綜合表現(xiàn)；b.不同分子自組裝而成的超分子化合物顯示出與原自組裝分子完全不同的新功能。而通過分子間弱相互作用的協(xié)同作用進行的分子識別和超分子自組裝是超分子化學研究的核心部分。晶體工程學將超分子化學的原理和方法應用于晶體的設(shè)計與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。運用晶體工程學的理論設(shè)計藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學的原理通過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活性成分（API），傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物（包括水合物）。從知識產(chǎn)權(quán)和生物利用度上來說，API本身有很高的利用價值，其中結(jié)構(gòu)和組成成分是最重要的組成部分。英國劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（CSD）是關(guān)于分子設(shè)計和材料設(shè)計的物質(zhì)結(jié)構(gòu)微觀信息的主要來源。

藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學性質(zhì)方面可能會有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇最佳的藥物晶型進行研發(fā)，可能會在臨床后期產(chǎn)生晶型的變化，從而導致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟損失。

對于制藥公司來說，如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對晶型的專利保護，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關(guān)重要的問題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場和國際競爭力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是比較成熟并深受重視的領(lǐng)域，但在國內(nèi)制藥界尚屬起步階段。

吡拉西坦是一種腦代謝改善藥，屬于γ-氨基丁酸的環(huán)形衍生物，用于治療腦血管病和周圍血管病，具有激活、保護、修復神經(jīng)細胞的作用，可改善癡呆者的認知能力，但對重度癡呆者無效。有抗物理因素、化學因素所致的腦功能損傷的作用。能促進腦內(nèi)ATP，可促進乙酰膽堿合成并能增強神經(jīng)興奮的傳導，具有促進腦內(nèi)代謝作用。可以對抗由物理因素、化學因素所致的腦功能損傷。對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用。可以增強記憶，提高學習能力。據(jù)報道，吡拉西坦的水溶性乙基類似物是一個廣譜的抗癲癇藥物，對成年人的部分癲癇發(fā)作有輔助治療作用。吡拉西坦對許多其它疾病可能有治療作用，如急性局部缺血、失語、海洛因成癮、亨廷頓舞蹈病、巴金森病、雷諾綜合征、鐮形細胞性貧血和眩暈。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種以3,4-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的吡拉西坦藥物共晶及其制備方法，并對其晶體結(jié)構(gòu)進行測試，對其性能進行表征。

本發(fā)明選用原料藥吡拉西坦作為藥物活性成分（API），選用前驅(qū)體為3,4-二羥基苯甲酸，從而得到一種新型結(jié)構(gòu)的藥物共晶。該藥物共晶的結(jié)構(gòu)簡單概括如下：三個3,4-二羥基苯甲酸分子和一個吡拉西坦分子通過氫鍵結(jié)合而成吡拉西坦藥物共晶的基本結(jié)構(gòu)單元，吡拉西坦分子中氨基上的N原子作為氫鍵給予體分別與兩個3,4-二羥基苯甲酸分子中羧酸上的一個O原子形成氫鍵，其中一個3,4-二羥基苯甲酸分子中羧酸上的另外一個O原子作為氫鍵的給與體與吡拉西坦分子中酰胺基團上的O原子形成氫鍵，第三個3,4-二羥基苯甲酸分子中4-羥基上的O原子作為氫鍵給與體與吡拉西坦分子中羰基上的O原子形成氫鍵。