[發(fā)明專利]曲克蘆丁的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310028281.7
• 申請日: 2013-01-05
• 公開（公告）號: CN103113437A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發(fā)明（設計）人: 吳振剛;劉占軍;劉延敏;紀占林
• 申請（專利權）人: 河北聯(lián)合大學
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及化學制藥領域，具體地說，本發(fā)明涉及一種高含量3′，4′，7-三-β-羥乙基蘆丁即曲克蘆丁的制備方法。

背景技術

曲克蘆丁(Troxerutin)，化學成分3′，4′，7-三-β-羥乙基蘆丁，維生素P4，CAS?No：7085-55-4，默克公司編號：12：9920。能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同時能對抗5一經色胺、緩激膚引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫。對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用。適用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗死前綜合征、動脈硬化、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。由于其在心腦血管系統(tǒng)確切的療效和低廉的價格，在臨床中廣為接受并大量應用。曲克蘆丁的制劑根據給藥途徑分為兩種即口服劑(片劑，膠囊等)和注射劑，對應的曲克蘆丁原料藥分為口服級和注射級。

藥物維腦路通是一個混合物，其中以曲克蘆丁為主要成分。曲克蘆丁是結構確切的單體化合物，名稱是3′，4′，7-三-β-羥乙基蘆丁(為敘述簡潔，本說明書以下的羥乙基指的都是β-羥乙基)，其結構和黃酮分子骨架的編號見附圖。該化合物到目前的技術水平，顯然最經濟的制備方法是以天然產物蘆丁為原料，選擇性的對蘆丁3′，4′，7三個位置的酚羥基進行β-羥乙基化。蘆丁分子中有十個羥基，其中蕓香糖結構有六個醇羥基，蘆丁黃酮骨架上有3′，4′，5，7四個酚羥基。如果以環(huán)氧乙烷(EO)為蘆丁的羥乙基化試劑，在弱堿性條件(通常pH＜12)催化反應，根據反應機理，這十個羥基因氫的酸性而電離生成的烷氧基負離子對環(huán)氧乙烷進行親核進攻，氫酸性強的羥基形成烷氧負離子的幾率更高，從而使得羥基被羥乙基化的選擇性主要取決于該十個羥基上氫的酸性——盡管本領域的技術人員也必然認識到在化學反應中位阻效應也是影響分子中位置選擇性的一個重要因素，但顯而易見的是，由于蘆丁分子中醇羥基的酸性與酚羥基的酸性相差甚遠，使得位阻效應對醇/酚羥基活性的影響變得可以忽略不計，也就是說，在弱堿性的條件下，羥乙基化主要發(fā)生在酚羥基上。隨之而來的問題就是為了制備3′，4′，7-OH三個酚羥基被高選擇性的羥乙基化，而盡可能減少5-OH的反應產物。對類似蘆丁分子的黃酮結構無論是實驗驗證還是理論分析(尤其高可靠性的計算化學的應用)都可以得出結論：4′，7-OH酸性最強，在堿性條件下反應活性最大；3′-OH次之，5-OH活性最差，欲制備高含量的3′，4′，7-三羥乙基蘆丁可以推測在反應過程中存在最佳的反應條件：合適的pH、反應溫度、EO用量、合適的反應時間，讓反應盡可能的多生成3′，4′，7酚羥基的三羥乙基產物，減少或者力圖避免“過度”的四羥乙基產物(3′，4′，5，7四個羥基都被羥乙基化)，當然也要減少“欠火候”的單、雙羥乙基化產物。正如前面所述，羥乙基化反應的活性受烷氧基負離子的量控制，由于5-OH與C₄＝O形成了分子內氫鍵，導致5-OH酸性降低、活性下降。盡管其酸性與另外三個羥基相差不太大，但畢竟為減少過度反應產物提供了基礎。以下一些文獻都涉及了通過選擇一個較佳的pH環(huán)境來盡可能的實現(xiàn)反應過程中3′，4′，7-OH的優(yōu)選性。

①唐精橋等，曲克蘆丁的制備及結構鑒定，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1996，27(7)：291文章描述的方法，使用61g蘆丁，3g吡啶，33g環(huán)氧乙烷在高壓釜中70℃，2h的一鍋法，隨后加入2g活性炭，回流，冷卻，抽濾，冷甲醇洗滌，甲醇重結晶，收率62％，純度98％。依據文章的方法進行放大生產到原料蘆丁10kg以上級別收率和純度難以重復，粗產物純度難以超過70％，純化后收率較低。②王厚全等，三羥乙基蘆丁對照品的制備，中國藥學雜志，2004，39(7)：548-549；③CN1196709C或US6855697；④CN1056850C⑤劉躍金等，中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志，2006，4(7)：577-578；⑥US3420815⑦李玉山，應用化工，2008，37(8)：1060；⑧張曉光等，中國制藥信息，1999，15(3)：20-22；⑨中國專利ZL200610065718一種高含量曲克蘆丁藥物的制備方法