[發明專利]一種可自組裝成膠束的嵌段共聚物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310027601.7
• 申請日: 2013-01-24
• 公開（公告）號: CN103113537A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 戴李宗;宋存峰;程玲;余世榮;葉華立;毛杰;陳國榮;李聰;羅偉昂
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F220/18;C08F220/34;C08F4/04
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭

技術領域

本發明涉及一種嵌段共聚物，尤其是涉及一種可自組裝成膠束的兩親性嵌段共聚物及其制備方法。

背景技術

兩親性嵌段共聚物，由于親水嵌段和疏水嵌段在選擇性溶劑中發生微相分離，自發地形成一種納米尺寸、窄分布、具有疏溶劑性核與溶劑化殼的自組裝結構，稱為聚合物膠束。與小分子膠束如表面活性劑膠束相比，聚合物膠束的臨界膠束濃度更低，并且由于其鏈段可運動性小，因此解締合速率更小。近些年來，應用于醫藥領域的聚合物膠束控制釋放給藥系統的研究表現非常活躍。聚合物膠束用于控制釋放給藥系統，即藥物通過溶解、包裹作用位于膠束內部，或者通過吸附、附著作用位于膠束表面。與常規劑型相比，聚合物膠束的優越性在于：1）能夠直接通過毛細血管壁，可作為口服制劑、注射制劑和透皮吸收制劑，尤其作為靜脈注射制劑，可加快藥物在體內的擴散，提高療效；2）通過一定的化學或生物修飾，可以把藥物運送到特定的組織細胞內進行釋放，而在其它部位不釋放，即實現主動靶向，大大的提高了藥物的生物利用度。聚合物膠束控釋系統的開發可以使過去因為毒副作用強、口服活性低、注射半衰期短或體內容易失活等因素而被認為不能使用的藥物重新得到使用，擴展了新藥的開發領域。

目前，已有較多的工作研究兩親性嵌段共聚物的合成方法。Tu等（Tu?S,et?al.Enhancement?of?cellular?uptake?and?antitumor?efficiencies?of?micelles?with?phosphorylcholine[J].Macromol.Biosci.,2011,11(10):1416-1425.）通過原子自由基聚合（原子自由基聚合記為ATRP）合成Br端基的聚己內酯，再以此為大分子引發劑與磷酰膽堿單體聚合制備兩親性嵌段共聚物。Chen等（Chen?J?C,et?al.Synthesis?and?self-assembly?of?thermoresponsive?PEG-b-PNIPAM-b-PCL?ABC?triblock?copolymer?through?the?combination?of?atom?transfer?radical?polymerization,ring-opening?polymerization,and?click?chemistry?[J].J.Phys.Chem.B,2011,115(50):14947-14955.）利用開環聚合（開環聚合記為ROP）合成炔基聚己內酯及ATRP合成Br端基的聚（乙二醇-N,N-異丙基丙烯酰胺），化學鏈接嵌段制備兩親性PEG-b-PNIPAM-b-PCL共聚物。

但是，上述合成方法存在反應條件比較苛刻，適用單體較少等不足之處。

發明內容

本發明旨在提供一種可自組裝成膠束的兩親性嵌段共聚物及其制備方法。

本發明所述兩親性嵌段共聚物，以聚甲基丙烯酸丁酯作為第一嵌段，聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯作為第二嵌段組成，其化學結構為：

其中，m、n為聚合度。其相對分子量為10000~100000，第一嵌段的質量分數為5%~50%。

本發明所述可自組裝成膠束的兩親性嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟：

1）用溶劑配好甲基丙烯酸丁酯（BMA）單體溶液，然后按計量加入鏈轉移劑和引發劑，然后置于反應容器中冷凍脫氣并充入氬氣后密封反應，液氮冷凍停止反應，加溶劑稀釋后以沉淀劑沉淀，干燥得到聚甲基丙烯酸丁酯；

2）在步驟1）聚甲基丙烯酸丁酯固體中按計量加入甲基丙烯酸二甲氨基乙酯（DMA）、引發劑及溶劑，凍融脫氣并充入氬氣后密封反應，液氮冷凍停止反應。加入溶劑稀釋后以沉淀劑沉淀除去未反應的DMA，干燥；

3）將步驟2）所得聚（甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯）嵌段共聚物溶于共溶劑中，逐滴滴入選擇性溶劑，待溶劑揮發完全形成膠束溶液。

在步驟1）中，所述鏈轉移劑為雙硫酯，優選4-氰-4-（硫代苯甲酰基硫代）戊酸（CPAD），其結構式如下（參見文獻：Patton?D?L,Advincula?R?C.A?versatile?synthetic?route?to?macromonomers?via?RAFT?polymerization[J].Macromolecules,2006,39,8674-8683.）：

所述引發劑為可以加熱產生自由基并能引發甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸二甲氨基乙酯單體聚合的化合物，優選偶氮類，特別優選偶氮二異丁腈(AIBN)。