[發明專利]3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制備方法

無效

• 申請號: 201310026010.8
• 申請日: 2013-01-21
• 公開（公告）號: CN103058920A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 任玉杰;王慶偉;徐文倩
• 申請（專利權）人: 上海應用技術學院
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根

技術領域

本發明涉及一種3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯的制備方法。

背景技術

3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯是直接凝血酶抑制劑達比加群酯（dabigatrau?etexilate,商品名為Pradaxa）藥物合成中重要的中間體之一。達比加群酯是繼華法林之后50年第一個上市的新類別口服抗凝血藥物。與華法林相比，達比加群酯具有可以口服、起效快、無需特殊用藥監測、藥物相互作用少等特點，體內、體外試驗和臨床各項研究均表明其具有良好的療效及藥動學特性，具有較好的臨床應用前景。結構式示意圖如圖1所示的達比加群酯的上市，是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的一項重大進展，具有里程碑意義。

作為達比加群酯藥物重要中間體的3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯，目前主要通過兩種方法，一種方法是先合成2-氯吡啶N-氧化物（收率87％）；再合成β-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽（收率：93％）；再由2-氯吡啶N-氧化物與β-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽反應生成3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯N-氧化物（收率：70％）；最后經Pd/C催化氫化生成3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯（收率：92％），總收率52％，共耗時約100h。另一種方法是直接由2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯于100℃下回流反應24h，一步生成3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯，但其產率僅有30％左右。由于以上方法生產成本較高，產率較低，一般為30～52％，反應時間較長，一般長達24～100h。但作為達比加群酯的重要原料，又需要大量的生產。故降低原料成本，提高反應收率，縮短反應時間，是各生產企業首先要考慮的問題。本專利的目的就是要提高生產3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯該步驟的產率，縮短反應時間，以降低其生產成本，使具有更好的市場競爭力，同時也減輕患者的經濟負擔。

發明內容

本發明為解決達比加群酯合成過程中所用的中間產物3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯的制備、生產中合成步驟較長、操作復雜、反應時間較長、生產成本高等問題而提供了一種原料成本較低廉，合成步驟短、操作簡單、催化劑可循環利用、操作時間短且產率較高的制備方法。

本發明的技術方案

一種3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯的制備方法，其制備過程示意圖如圖2所示，即以2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯為原料，在無溶劑或有機溶劑的條件下，以負載的布朗斯特酸為催化劑，用油浴加熱控制溫度為80～120℃進行催化反應，所得的反應母液優選在溫度為40-45℃，壓力為0.09-0.1MPa下進行減壓濃縮后經硅膠柱或三氧化二鋁柱進行柱層析，得到的白色固體即為3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯；

所述的負載的布朗斯特酸即以硅膠、三氧化二鋁或分子篩等載體負載的鹽酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、對甲苯磺酸、六水-三氯化鐵、三氯化鋁或氟硼酸等，優選為硅膠負載的高氯酸；

所述的硅膠為100～200目硅膠、200～300目硅膠、300～400目硅膠或硅膠H，優選為200～300目硅膠；

所述的負載的布朗斯特酸可循環利用，從而提高了負載的布朗斯特酸的利用率；

所述的有機溶劑為乙醇、正丁醇、異丙醇、甲苯、二甲苯、乙腈、二氧六環、氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺或?N,N-二甲基乙酰胺等；

所述的三氧化二鋁柱使用的是200-300目的堿性氧化鋁；

所述的硅膠柱使用的是100～400目的硅膠。

本發明的有益效果

本發明的一種3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯的制備方法，由于以2-氨基吡啶、丙烯酸乙酯作為原料，采用硅膠等具有吸附性物質所負載的布朗斯特酸作催化劑，通過一步反應直接合成3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯，因此本發明的一種3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯的制備方法具有制備過程簡單，操作方便，進一步，由于所用原料價格便宜，因此也具有生產成本較低的特點。

進一步，本發明的一種3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯的制備方法，反應時間短，僅為12～24h，且最終所得到的3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯的總收率也較高，為50-76％。

進一步，本發明的一種3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯?的制備方法，由于本發明所用的負載的布朗斯特酸可循環利用，從而進一步降低了生產成本。

進一步，本發明的一種3-(2-吡啶氨基)?丙酸乙酯?的制備方法，由于制備過程中沒有有毒有害的物質生成，反應過程清潔無污染，對環境友好。

附圖說明

圖1、達比加群酯1的結構式示意圖；