[發明專利]苯磺酰胺吡唑激酶抑制劑

無效

• 申請號: 201310025961.3
• 申請日: 2013-01-24
• 公開（公告）號: CN103965170A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 吳永謙
• 申請（專利權）人: 通化濟達醫藥有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00;A61P11/00;A61P13/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及苯磺酰胺吡唑激酶抑制劑、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及該化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體在制備治療和/或預防由b-RAF突變引起的癌癥相關疾病或非癌癥相關疾病的藥物中的應用。

背景技術

受體酪氨酸激酶（RTKs）參與細胞的生長、分化、發育、增殖、分裂以及粘附等過程，同時還與細胞的轉錄調節、血管生成、內皮細胞增生等過程相關，在細胞信號傳遞過程中具有廣泛的作用。針對這些激酶的調節，可以控制細胞增殖與分化，調節細胞周期，特別對一些發生變異的腫瘤細胞，通過調節過表達的激酶的活性，可以顯著的抑制癌癥細胞的增長，達到治療腫瘤的效果。

具有靶向性的激酶小分子抑制劑已經成為癌癥治療領域的熱點，已經上市的伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉替尼和拉帕替尼，給全世界的癌癥患者帶來了福音，臨床研究表明，這些小分子能夠顯著的延長非小細胞肺癌、腎癌、肝癌、胃癌、結腸癌以及乳腺癌等患者的生存期，提高了患者的生命質量，顯示出了小分子藥物的獨特優勢。但這些藥物也存在不同程度的問題，其中選擇性較差、易出現耐藥都是他們面臨的主要問題，比如索拉菲尼可以抑制VEGFR-2/3、b-RAF、c-RAF和PDGF，埃羅替尼抑制EGFR和ERBB2，伊馬替尼除了抑制PDGFR，還抑制c-kt、Bcr-Abl等。因此，提高選擇性是小分子抑制研究的重要內容。

RAF是Ras/RAF/MEK/ERK通路中的一個關鍵激酶，也是MAPK（mitogen-activated protein kinase）信號通路中重要的成員，RAF可通過依賴或不依賴Ras的方式發揮其信號傳導調節作用，在細胞增殖、分化及凋亡中有著重要的調控作用。RAF激酶的3種亞型包括a-RAF、b-RAF和Raf-1(c-RAF)，與細胞增殖、分化、生存、附著及血管生成的調節密切相關。a-RAF 主要分布在腎、睪丸等泌尿生殖器官；b-RAF主要在神經組織表達，RAF-1 廣泛分布于機體多種組織，且具有不通過Ras/RAF/MEK/ERK通路即可調節細胞的功能。

RAF突變在臨床上可以引起多種癌癥，以黑色素瘤發病率最高，次之為甲狀腺癌和結腸癌，還包括肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。在RAF的突變中，尤以b-RAF V599E突變最多，因此，針對b-RAF突變抑制劑的研究，對于上述癌癥患者具有重要的意義。

目前已經上市的b-RAF抑制劑包括了索拉菲尼，它是一個多靶點抑制劑，其它具有一定選擇性的b-RAF抑制劑包括了RAF-265、PLX-4032、XL-281、SB-590885、RO-5126766等。這些化合物都存在選擇性較差或者活性不夠好等問題，由此有必要開展相應的研究工作，尋找到針對b-RAF突變并且具有很好活性的小分子抑制劑。

發明內容

本發明以開發針對b-RAF突變具有優異活性和選擇性的小分子抑制劑為目標，發明了具有b-RAF抑制作用的苯磺酰胺吡唑激酶抑制劑。具體的技術方案為如下：

本發明提供了通式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體：

其中，

R¹選自氫，鹵素原子，羥基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，(C_1-6烷基)₂氨基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷基羰基，3-14元環烷基，3-14元雜環基，5-15元雜芳基或6-14元芳基，上述基團可以被1-3個Q取代，Q選自氫，鹵素原子，氰基，羥基，氨基甲酰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨基C_1-6烷基，C_1-6烷基硫基，(C_1-6烷基)₂氨基，3-14元雜環基或C_1-6烷基取代的3-14元雜環基；