[發明專利]一種丹參酮ⅡA-聚乳酸/羥基乙酸微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201310022754.2
• 申請日: 2013-01-22
• 公開（公告）號: CN103083250A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 李琦;王炎;朱惠蓉;殷佩浩;陳紅宇;周利紅;秦建民;孫玨;范忠澤
• 申請（專利權）人: 上海中醫藥大學附屬曙光醫院;上海中醫藥大學附屬普陀醫院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/58;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 上海信好專利代理事務所(普通合伙) 31249
• 代理人: 張靜潔;賈慧琴

技術領域

本發明涉及一種載藥微球及其制備方法，具體地，涉及一種丹參酮ⅡA-聚乳酸/羥基乙酸微球及其制備方法。

背景技術

原發性肝癌（Primary?liver?cancer，PLC)是我國常見惡性腫瘤之一，死亡率高。我國癌癥發病情況中，肝癌位居第二，占全球肝癌死亡率的53%，位居世界之首。肝癌是高侵襲轉移的惡性腫瘤，早期癥狀隱匿，只有29%~47.9%的肝癌患者能夠得到早期診斷，大多數病例確診時已屬晚期，或伴有嚴重的肝硬化，能夠接受根治性手術切除的病例只占10%~30%。對于手術不能根治切除的肝癌患者，經導管肝動脈介入治療是首選非手術治療方法。1950年Klopp首創肝動脈插管灌注化療（TAI)，開創了醫學史上經肝血管介入治療肝癌的新紀元。1953年Seldinger發明了經皮穿刺血管，用導絲引導導管入血管行血管造影術，這項以其名字命名的技術具有革命性、劃時代的意義，它使血管造影術操作簡化并迅速得以普及推廣。血管造影術的開展，使腫瘤血管的確認、靶血管的定位更加精確，血管內置管灌注治療方法得以普及。正常肝臟的血液供應約80%來源于門靜脈，肝動脈只供應少量血液（約20%），肝癌的主要血液供應來自肝動脈（90%~100%）。故注入化療藥的同時，選擇性地阻斷肝動脈能使腫瘤組織缺血、壞死。1976年Goldstein報道在灌注化療的同時使用栓塞劑，能夠獲得與肝動脈結扎相似的效果。1979年日本學者Nakakuma報道使用含碘油的造影劑栓塞治療肝癌。此后，化療藥、碘油、吸收性明膠海綿三聯結合栓塞治療肝癌得到極大的普及，并成為肝癌介入治療的主要手段。Kato進一步開展肝動脈栓塞化療（TACE)，將肝癌的介入治療推上了一個新的階段。自1984年林貴等在國內首次開展肝動脈化療栓塞術以來，其在短時間內發展迅猛，臨床應用極為廣泛，技術、方法的改進十分活躍，且在TACE的基礎上，肝段、肝亞段化療栓塞術、肝動脈-門靜脈聯合化療栓塞術、經皮動脈內導管藥盒系統植入術灌注化療、暫時性阻斷肝靜脈后肝動脈化療栓塞術以及肝外供血動脈栓塞等方法先后出現并應用于臨床，為提高療效、減少并發癥、延長患者生存期和改善患者生存質量做出了巨大貢獻。雖然TACE治療不可切除肝癌取得了一定的療效，但化療栓塞很難完全阻斷肝癌的血供，TACE術后仍有部分癌組織殘存，殘癌組織可通過腫瘤新生血管生成等因素重新形成豐富的血供，導致腫瘤的復發和轉移。

目前認為腫瘤的復發和轉移依賴于血管新生，血管新生受多種生化和基因機制的調節。促血管生成因子中血管內皮生長因子（VEGF）在血管新生中起主要作用，大多數腫瘤中均有大量表達及分泌。實體腫瘤由于低分化，惡性程度高，生長迅速，常引起血供不足，循環和淋巴系統紊亂，因此腫瘤細胞經常處于缺血缺氧的環境中，尤其是移植瘤沒有自身的供血，更容易缺血壞死。缺氧狀態常進一步促進VEGF的表達，栓塞治療將減少肝癌的血供，使部分癌細胞處于乏氧狀態，可能是栓塞促進肝癌轉移的機制。人低氧誘導因子1α（HIF-1α）是目前發現唯一的一個特異性缺氧狀態下發揮活性的轉錄因子。研究發現HIF-1α在人類多種惡性腫瘤如食管癌、腸癌中都呈高表達，其活性對于維持腫瘤細胞的能量代謝、調節腫瘤血管生成、促進腫瘤細胞增殖和轉移等起著重要作用。因此，HIF-1α對VEGF的調控作用成為腫瘤血管生成的新途徑。

目前常規的栓塞劑（明膠海綿、無水乙醇、碘油、聚乙烯醇等)，由于腫瘤血供、側支循環、復發與轉移，化學藥物介入治療引起的肝功能損害、消化道癥狀、腎毒性作用和骨髓抑制、降低免疫功能等副作用，使得TACE技術受到很大的限制。為了提高肝癌的介入治療效果，提高患者生活質量及延長患者生存期，研制新的介入制劑，降低毒副反應，成為諸多學者研究的方向。20世紀80年代，馮敢生等在國內首次發現中藥白及具有良好的血管栓塞作用，并用于肝動脈介入治療肝癌。此后，中藥介入治療肝癌已經成為不能切除肝癌非手術治療或治療后二次手術機會的首選方法，尤其成為治療中晚期肝癌頗為有效的姑息治療方法。但傳統的抗癌中藥藥性猛烈，多有毒性，易于傷正，若長期內服，不僅患者消化道反應強烈，而且癌腫局部難以達到有效抗癌濃度，存在著釋藥不穩定、使用劑量大、生物利用度低等缺點，因此中藥及其有效成分以合適劑型的運用是提高中藥介入治療肝癌療效的關鍵。