[發(fā)明專利]抗丙肝藥物Boceprevir的中間體Ⅶ及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310019928.X
• 申請(qǐng)日: 2013-01-18
• 公開（公告）號(hào): CN103936627A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚旻;袁哲東;楊玉雷;張浩宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號(hào): C07C271/22
• 分類號(hào): C07C271/22;C07C269/06;C07D209/52
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于抗丙肝藥物Boceprevir的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

全球范圍內(nèi)，丙型肝炎病毒(hepatitis?C?virus,HCV)的感染率約為3%，感染的總?cè)藬?shù)約為2億。由于HCV的高感染率并可導(dǎo)致如肝硬化、肝癌等嚴(yán)重的潛在并發(fā)癥，因而HCV是人類生命健康的一個(gè)嚴(yán)重的威脅。按照Simmonds命名系統(tǒng)，HCV可分為6個(gè)主要基因型即I-VI，各型又可分為若干個(gè)亞型(如Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb等)。我國(guó)的HCV感染者約4000萬(wàn)，其中69%為I型感染(以Ib型為主)。目前治療慢性丙肝的方法主要是聚乙二醇干擾素（PEG-IFNα）和利巴韋林（RBV）聯(lián)合用藥，此種療法在HCV?I型患者中約50%的患者不能產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，且有不良反應(yīng)，因而亟需開發(fā)有效的治療藥物。由于這種需要，抗HCV新藥研發(fā)十分活躍，目前有50余種抗HCV候選藥物正在或已獲批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在這些藥物中，Victrelis(boceprevir)于2011年5月13日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)用治療成人慢性丙型肝炎。

Boceprevir（結(jié)構(gòu)如上）是由美國(guó)先靈葆雅公司開發(fā)的慢性丙肝治療藥，是一種口服有效的HCV?NS3蛋白酶抑制劑，是對(duì)一種具高NS3抑制活性的十一肽上的氨基酸殘基進(jìn)行系統(tǒng)性截短和修飾而發(fā)現(xiàn)的小分子抑制劑，可捕獲NS3活性部位的絲氨酸，其酮酰胺上羰基碳與此絲氨酸結(jié)合形成共價(jià)加合物，從而致NS3失活。發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)研究表明，對(duì)于既往未經(jīng)治療的慢性HCV基因型I型感染病人，在聚乙二醇干擾素-利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用Boceprevir，與單純標(biāo)準(zhǔn)治療相比，可顯著增加持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。

Boceprevir的合成策略主要有兩種，專利WO02/08244A2及J.Med.Chem.2006，49，6074-6086報(bào)道了三個(gè)片段經(jīng)兩次縮合一次水解最后氧化側(cè)鏈羥基得到Boceprevir的合成策略。具體如下：

專利WO2008/079216報(bào)道了先氧化側(cè)鏈羥基再縮合的Boceprevir的合成策略，具體如下：

其他相關(guān)的專利或文獻(xiàn)均是在以上兩種合成策略的基礎(chǔ)上進(jìn)行的優(yōu)化與改進(jìn)（具體可參見(jiàn)US2004/018914，US2006/043950，US2007/025804等）。但是現(xiàn)有的合成方法均存在一個(gè)同樣的問(wèn)題：由于各中間體的結(jié)構(gòu)中均不存在明顯的發(fā)色基團(tuán)故反應(yīng)檢測(cè)和中間體控制較為麻煩。另外策略一縮合步驟中存在裸露的羥基，必然會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)發(fā)生，實(shí)際操作的過(guò)程中也正是如此。本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)在某一中間體中引入取代或未取代的芐基成功的解決了檢測(cè)困難以及縮合步驟副反應(yīng)的問(wèn)題，同時(shí)考慮到丙型肝炎病毒（“HCV”）蛋白酶抑制劑的重要性，新穎的制備該抑制劑的中間體始終是令人感興趣的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是解決上述現(xiàn)有合成Boceprevir方法中存在的問(wèn)題，提供一種新的中間體化合物，可以簡(jiǎn)便高效的制備Boceprevir或該類化合物。

為達(dá)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

如下的通式化合物C：

R為苯環(huán)的任意位置取代基，R為氫、烷基或烷氧基。優(yōu)選R在對(duì)位；優(yōu)選R為氫或C1-C3的烷基，更優(yōu)選為氫。

上述的新通式化合物C，可以用于制備具有如下結(jié)構(gòu)的丙型肝炎（HCV）蛋白酶抑制劑Boceprevir

式C的化合物可經(jīng)下面所示兩種反應(yīng)途徑制得Boceprevir：

方法一：

a）在有機(jī)溶劑中，堿作用下，使下式化合物C水解得到化合物D

b）在有機(jī)溶劑中，堿存在條件下，下式化合物D與氯甲酸乙酯反應(yīng)后直接與濃氨水反應(yīng)得到

c）化合物E在有機(jī)溶劑中，酸性條件下脫除保護(hù)基得到

d）在有機(jī)溶劑中，堿及縮合劑存在條件下，使下式化合物G-1與化合物F縮合得到式1

e）將化合物1氫化還原得到化合物2，然后氧化即得最終目標(biāo)產(chǎn)物Boceprevir

其中R為苯環(huán)任意位置的取代基，R為氫、烷基或烷氧基，A為酸根。優(yōu)選R在對(duì)位；優(yōu)選R為氫或C1-C3的烷基，更優(yōu)選為氫。