[發(fā)明專利]抗丙肝藥物Boceprevir的中間體Ⅶ及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310019928.X
• 申請日: 2013-01-18
• 公開（公告）號: CN103936627A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姚旻;袁哲東;楊玉雷;張浩宇
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07C271/22
• 分類號: C07C271/22;C07C269/06;C07D209/52
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

1.如下的通式化合物C：

R為苯環(huán)的任意位置取代基，R為氫、烷基或烷氧基。

2.如權(quán)利要求1所述的通式化合物C，其特征在于：R在對位。

3.如權(quán)利要求1或2所述的通式化合物C，其特征在于：R為氫或C1-C3的烷基。

4.如權(quán)利要求3所述的通式化合物C，其特征在于：R為氫。

5.權(quán)利要求1-4任意所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：用于制備下式的化合物2

6.如權(quán)利要求5所述的化合物C的應(yīng)用，其特征在于：化合物2的制備步驟如下：

a）在有機溶劑中，堿作用下，使下式化合物C水解得到化合物D

b）在有機溶劑中，堿存在條件下，下式化合物D與氯甲酸乙酯反應(yīng)后直接與濃氨水反應(yīng)得到

c）化合物E在有機溶劑中，酸性條件下脫除保護基得到

d）在有機溶劑中，堿及縮合劑存在條件下，使下式化合物G-1與化合物F縮合得到式1

e）將化合物1氫化還原

R為苯環(huán)的任意位置取代基，R為氫、烷基或烷氧基，A為酸根。

7.如權(quán)利要求5所述的化合物C的應(yīng)用，其特征在于：化合物2的制備步驟如下：

a）在有機溶劑中，堿作用下，使下式化合物C水解得到化合物D

b）在有機溶劑中，堿存在條件下，下式化合物D與氯甲酸乙酯反應(yīng)后直接與濃氨水反應(yīng)得到

c）在有機溶劑中，堿及縮合劑存在條件下，使化合物F與化合物G-2縮合得到化合物F-1

d）在有機溶劑中，酸性條件下使化合物F-1脫除保護基，得到化合物F-2

e)在有機溶劑中，堿及縮合劑存在條件下，使化合物F-2與化合物G-3縮合得到式1化合物

f）將化合物1氫化還原得到化合物2

其中R為苯環(huán)任意位置的取代基，R為氫、烷基或烷氧基，A為酸根。

8.如權(quán)利要求6所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：步驟d）所述堿選自三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶。

9.如權(quán)利要求8所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：步驟d）所述堿為N-甲基嗎啉或N,N-二異丙基乙胺。

10.如權(quán)利要求6所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：步驟d）所述的縮合劑選自EDCI、BOP、PyBOP、CDI、HATU和HBTU和DCC。

11.如權(quán)利要求10所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：步驟d）所述的縮合劑為EDCI、BOP、PyBOP或HATU。

12.如權(quán)利要求6所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：步驟d）加入添加劑HOBt或HOAT。

13.如權(quán)利要求6所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：步驟c）所說的酸包括鹽酸、硫酸和三氟乙酸。

14.如權(quán)利要求6所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：步驟b）所說的堿包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。

15.如權(quán)利要求6所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：步驟b）所說的濃氨水質(zhì)量濃度為28-35%的濃氨水。

16.如權(quán)利要求6所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：步驟a）所說的堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰。

17.如權(quán)利要求7所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：步驟a）所說的堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰。

18.如權(quán)利要求7所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：步驟c）所說的酸包括鹽酸、硫酸和三氟乙酸。

19.如權(quán)利要求7所述化合物C的應(yīng)用，其特征在于：步驟d）使用的堿包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶和N-甲基嗎啉。