[發明專利]抗丙肝藥物Boceprevir的中間體Ⅷ及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310019709.1
• 申請日: 2013-01-18
• 公開（公告）號: CN103936613A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 姚旻;袁哲東;楊玉雷;張浩宇
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/12;C07K5/023
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明涉及用于抗丙肝藥物Boceprevir的制備方法技術領域。

背景技術

全球范圍內，丙型肝炎病毒(hepatitis?C?virus,HCV)的感染率約為3%，感染的總人數約為2億。由于HCV的高感染率并可導致如肝硬化、肝癌等嚴重的潛在并發癥，因而HCV是人類生命健康的一個嚴重的威脅。按照Simmonds命名系統，HCV可分為6個主要基因型即I-VI，各型又可分為若干個亞型(如Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb等)。我國的HCV感染者約4000萬，其中69%為I型感染(以Ib型為主)。目前治療慢性丙肝的方法主要是聚乙二醇干擾素（PEG-IFNα）和利巴韋林（RBV）聯合用藥，此種療法在HCV?I型患者中約50%的患者不能產生持續病毒學應答，且有不良反應，因而亟需開發有效的治療藥物。由于這種需要，抗HCV新藥研發十分活躍，目前有50余種抗HCV候選藥物正在或已獲批準進行臨床試驗。在這些藥物中，Victrelis(boceprevir)于2011年5月13日被美國FDA批準與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯用治療成人慢性丙型肝炎。

Boceprevir（結構如上）是由美國先靈葆雅公司開發的慢性丙肝治療藥，是一種口服有效的HCV?NS3蛋白酶抑制劑，是對一種具高NS3抑制活性的十一肽上的氨基酸殘基進行系統性截短和修飾而發現的小分子抑制劑，可捕獲NS3活性部位的絲氨酸，其酮酰胺上羰基碳與此絲氨酸結合形成共價加合物，從而致NS3失活。發表在《新英格蘭醫學雜志》的一項研究表明，對于既往未經治療的慢性HCV基因型I型感染病人，在聚乙二醇干擾素-利巴韋林標準治療基礎上加用Boceprevir，與單純標準治療相比，可顯著增加持續病毒學應答率。

Boceprevir的合成策略主要有兩種，專利WO02/08244A2及J.Med.Chem.2006,49,6074-6086報道了三個片段經兩次縮合一次水解最后氧化側鏈羥基得到Boceprevir的合成策略。具體如下：

專利WO2008/079216報道了先氧化側鏈羥基再縮合的Boceprevir的合成策略，具體如下：

其他相關的專利或文獻均是在以上兩種合成策略的基礎上進行的優化與改進（具體可參見US2004/018914,US2006/043950,US2007/025804等）。但是現有的合成方法均存在一個同樣的問題：由于各中間體的結構中均不存在明顯的發色基團故反應檢測和中間體控制較為麻煩。另外策略一縮合步驟中存在裸露的羥基，必然會導致副反應發生，實際操作的過程中也正是如此。本發明的發明人通過在某一中間體中引入取代或未取代的芐基成功的解決了檢測困難以及縮合步驟副反應的問題，同時考慮到丙型肝炎病毒（“HCV”）蛋白酶抑制劑的重要性，新穎的制備該抑制劑的中間體始終是令人感興趣的。

發明內容

本發明的目的就是解決上述現有合成Boceprevir方法中存在的問題，提供一種新的中間體化合物，可以簡便高效的制備Boceprevir或該類化合物。

為達上述目的，本發明采取的技術方案如下：

如下的通式化合物B：

R為苯環的任意位置取代基，R為氫、烷基或烷氧基。優選R在對位；優選R為氫或C1-C3的烷基，更優選為氫。

上述的新通式化合物B，可以用于制備具有如下結構的丙型肝炎（HCV）蛋白酶抑制劑Boceprevir

式B的化合物可經下面所示兩種反應途徑制得Boceprevir：

方法一：

a）在有機溶劑中，催化劑作用下，下式的化合物B與二碳酸二叔丁酯反應后再經水合肼作用得到化合物C

b）在有機溶劑中，堿作用下，使下式化合物C水解得到化合物D

c）在有機溶劑中，堿存在條件下，下式化合物D與氯甲酸乙酯反應后直接與濃氨水反應得到

d）化合物E在有機溶劑中，酸性條件下脫除保護基得到

e）在有機溶劑中，堿及縮合劑存在條件下，使下式化合物G-1與化合物F縮合得到式1

f）將化合物1氫化還原得到化合物2，然后氧化即得最終目標產物Boceprevir