[發明專利]抗丙肝藥物Boceprevir的中間體Ⅷ及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310019709.1
• 申請日: 2013-01-18
• 公開（公告）號: CN103936613A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 姚旻;袁哲東;楊玉雷;張浩宇
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/12;C07K5/023
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

1.如下的通式化合物B：

R為苯環的任意位置取代基，R為氫、烷基或烷氧基。

2.如權利要求1所述的通式化合物B，其特征在于：R在對位。

3.如權利要求1或2所述的通式化合物B，其特征在于：R為氫或C1-C3的烷基。

4.如權利要求3所述的通式化合物B，其特征在于：R為氫。

5.權利要求1-4任意所述化合物B的應用，其特征在于：用于制備下式的化合物2

6.如權利要求5所述的化合物B的應用，其特征在于：化合物2的制備步驟如下：

a）在有機溶劑中，催化劑作用下，下式的化合物B與二碳酸二叔丁酯反應后再經水合肼作用得到化合物C

b）在有機溶劑中，堿作用下，使下式化合物B水解得到化合物D

c）在有機溶劑中，堿存在條件下，下式化合物D與氯甲酸乙酯反應后直接與濃氨水反應得到

d）化合物E在有機溶劑中，酸性條件下脫除保護基得到

e）在有機溶劑中，堿及縮合劑存在條件下，使下式化合物G-1與化合物F縮合得到式1

f）將化合物1氫化還原

R為苯環的任意位置取代基，R為氫、烷基或烷氧基，A為酸根。

7.如權利要求5所述的化合物B的應用，其特征在于：化合物2的制備步驟如下：

a）在有機溶劑中，催化劑作用下，下式的化合物B與二碳酸二叔丁酯反應后再經水合肼作用得到化合物C

b）在有機溶劑中，堿作用下，使下式化合物B水解得到化合物D

c）在有機溶劑中，堿存在條件下，下式化合物D與氯甲酸乙酯反應后直接與濃氨水反應得到

d）在有機溶劑中，堿及縮合劑存在條件下，使化合物F與化合物G-2縮合得到化合物F-1

e）在有機溶劑中，酸性條件下使化合物F-1脫除保護基，得到化合物F-2

f)在有機溶劑中，堿及縮合劑存在條件下，使化合物F-2與化合物G-3縮合得到式1化合物

g）將化合物1氫化還原得到化合物2

其中R為苯環任意位置的取代基，R為氫、烷基或烷氧基，A為酸根。

8.如權利要求6所述化合物B的應用，其特征在于：步驟e）所述堿選自三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶。

9.如權利要求8所述化合物B的應用，其特征在于：步驟e）所述堿為N-甲基嗎啉或N,N-二異丙基乙胺。

10.如權利要求6所述化合物B的應用，其特征在于：步驟e）所述的縮合劑選自EDCI、BOP、PyBOP、CDI、HATU和HBTU和DCC。

11.如權利要求10所述化合物B的應用，其特征在于：步驟e）所述的縮合劑為EDCI、BOP、PyBOP或HATU。

12.如權利要求6所述化合物B的應用，其特征在于：步驟e）加入添加劑HOBt或HOAT。

13.如權利要求6所述化合物B的應用，其特征在于：步驟d）所說的酸包括鹽酸、硫酸和三氟乙酸。

14.如權利要求6所述化合物B的應用，其特征在于：步驟c）所說的堿包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。

15.如權利要求6所述化合物B的應用，其特征在于：步驟c）所說的濃氨水質量濃度為28-35%。

16.如權利要求6所述化合物B的應用，其特征在于：步驟b）所說的堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰。

17.如權利要求6或7所述化合物B的應用，其特征在于：步驟a）所說的使用的催化劑是4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丁基鋰或氫氧化鈉。

18.如權利要求7所述化合物B的應用，其特征在于：步驟b）所說的堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰。