[發(fā)明專利]一種6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310018254.1
• 申請日: 2013-01-17
• 公開（公告）號: CN103086964A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發(fā)明（設計）人: 宮寧瑞
• 申請（專利權(quán)）人: 北京格林凱默科技有限公司
• 主分類號: C07D213/79
• 分類號: C07D213/79;C07D213/803
• 代理公司: 北京金恒聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理事務所 11324
• 代理人: 吳云華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

6-溴-2-吡啶甲酸甲酯是一種重要的有機中間體，在化工和制藥領(lǐng)域具有不可替代的作用。它是合成治療糖尿病和肥胖病的11-β羥基類固醇脫氫酶抑制劑及相關(guān)化合物的重要原料；也是合成治療艾滋病和其他疾病的趨化因子受體的重要前體。

有文獻報道以2,6-二溴吡啶為原料，經(jīng)過鋰鹵交換、鋰化物與二氧化碳加成、酯化得到產(chǎn)物6-溴-2-吡啶甲酸甲酯。該路線反應條件容易控制，反應比較穩(wěn)定，但最后一步酯化反應是用濃硫酸催化，因濃硫酸具有較強的腐蝕性，酯化反應過程有較多的副反應產(chǎn)生，造成后處理非常麻煩，產(chǎn)物純度不夠且極難純化，最終導致產(chǎn)率低下，制備成本高，分離困難等弊端，因而不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

如何能提高6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制備產(chǎn)率，降低生產(chǎn)成本，成為了6-溴-2-吡啶甲酸甲酯制備領(lǐng)域亟待解決的技術(shù)問題之一。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，該方法用有機酸-對甲苯磺酸作為催化劑催化6-溴-2-吡啶甲酸的酯化反應，副反應少，后處理簡單，產(chǎn)品易于分離，得到的產(chǎn)物產(chǎn)率高、純度高、質(zhì)量好。

本發(fā)明提供了一種6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，包括：用對甲苯磺酸作為催化劑催化6-溴-2-吡啶甲酸與無水甲醇的酯化反應。

根據(jù)本發(fā)明的一個具體但非限制性的實施方案，所述方法包括：將無水甲醇、6-溴-2-吡啶甲酸和對甲苯磺酸在攪拌下加熱回流2-8小時，其中6-溴-2-吡啶甲酸與無水甲醇的摩爾比1:40-60，6-溴-2-吡啶甲酸與對甲苯磺酸的摩爾比為1:0.06-0.2，反應完畢后冷卻至室溫，將反應體系旋干后，將固體溶于有機溶劑，洗滌，干燥，過濾，濃縮，濃縮產(chǎn)物用混合溶劑重結(jié)晶得到6-溴-2-吡啶甲酸甲酯。

根據(jù)本發(fā)明的一個具體但非限制性的實施方案，其中6-溴-2-吡啶甲酸與對甲苯磺酸的摩爾比為1:0.1-0.16。

根據(jù)本發(fā)明的一個具體但非限制性的實施方案，其中加熱回流4-6小時。

根據(jù)本發(fā)明的一個具體但非限制性的實施方案，其中混合溶劑是體積比為1:10-20的乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑。

根據(jù)本發(fā)明的一個具體但非限制性的實施方案，其中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:15。

根據(jù)本發(fā)明的一個具體但非限制性的實施方案，其中6-溴-2-吡啶甲酸由6-氨基-2-甲基吡啶經(jīng)過重氮化、溴代、氧化得到。

根據(jù)本發(fā)明的一個具體但非限制性的實施方案，其中6-溴-2-吡啶甲酸的制備方法包括：

在-20~-10℃向氫溴酸和6-氨基-2-甲基吡啶中滴加液溴，其中6-氨基-2-甲基吡啶與氫溴酸的摩爾比是1:2-5，6-氨基-2-甲基吡啶與液溴的摩爾比是1:1.0-1.5，滴加完畢后反應1-3小時；在-10~0℃滴加濃度為20-35質(zhì)量%的亞硝酸鈉水溶液，其中亞硝酸鈉與6-氨基-2-甲基吡啶的摩爾比是1-1.2:1，滴加完畢后在0-15℃反應0.5-1小時，調(diào)節(jié)pH至10-12，室溫反應0.5-2小時，靜置分層，萃取水相，合并有機相，洗滌，用干燥劑干燥，濃縮有機相，減壓蒸餾，得到6-溴-2-甲基吡啶；

在50-80℃攪拌下向6-溴-2-甲基吡啶和水中加入氧化劑，其中6-溴-2-甲基吡啶與氧化劑的摩爾比是1:2-3，之后反應4-10小時，過濾，調(diào)節(jié)濾液pH值至2-3，有固體析出，過濾、洗滌并干燥固體得到6-溴-2-吡啶甲酸。

根據(jù)本發(fā)明的一個具體但非限制性的實施方案，其中6-氨基-2-甲基吡啶與氫溴酸的摩爾比是1:3-4；6-氨基-2-甲基吡啶與液溴的摩爾比是1:1.1-1.3。

根據(jù)本發(fā)明的一個具體但非限制性的實施方案，其中氧化劑是硝酸、酸性重鉻酸鉀、三氧化鉻、硫酸和高錳酸鉀中至少一種。

本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：

1.本發(fā)明采用對甲苯磺酸作為6-溴-2-吡啶甲酸酯化的催化劑，因?qū)妆交撬崾且环N較強的有機酸，無氧化性，能夠克服現(xiàn)有工藝用無機酸催化酯化反應造成副反應多的不足，減少了酯化過程中副反應的發(fā)生，后處理相對簡單，產(chǎn)品易于分離，大幅提高了制備產(chǎn)率。

2.本發(fā)明的一個實施方案，以6-氨基-2-甲基吡啶為原料，經(jīng)過重氮化、溴代、氧化、酯化得到6-溴-2-吡啶甲酸甲酯。該合成路線原料易得，反應條件溫和，操作簡單，可獲得高產(chǎn)率、高純度的產(chǎn)品。