[發明專利]一種莫西沙星鹽酸鹽的制備方法

無效

• 申請號: 201310017021.X
• 申請日: 2013-01-17
• 公開（公告）號: CN103159759A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 張柯華;張柏林;陳喆;方國蘇;馮立春;余方苗;張繼旭;朱航昌;朱曉燕;郭振榮
• 申請（專利權）人: 浙江普洛康裕制藥有限公司;上海普洛康裕藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏

技術領域

本發明屬于莫西沙星合成領域，涉及一種莫西沙星鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

莫西沙星是8-甲氧基氟喹諾酮類廣譜抗菌藥物，用于治療急性竇炎、慢性支氣管炎急性發作、社區獲得性肺炎呼吸道感染的成人，以及皮膚和軟組織感染，由德國拜爾公司研發，1999年分別在德國和美國上市，2002年在中國上市。莫西沙星游離堿的化學名稱為1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸，藥用形式是莫西沙星鹽酸鹽（化合物V）。

拜爾公司在專利?(EP550903、US7115744)報道的合成方法如下:

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以1-環丙基-6,7,8-三氟-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸VI為原料，在乙腈和DMF混合溶劑中，DABCO存在下，與(4aS,7aS)-八氫吡咯并[3,4-b]吡啶VII進行縮合反應，所得產物VIII溶于四氫呋喃，在甲醇和叔丁醇鉀存在下，進行甲氧基取代反應得到莫西沙星鉀鹽，經酸化后，轉化為莫西沙星鹽酸鹽一水化合物IX。該合成路線總收率不高，而且化合物VIII的8位氟轉化為甲氧基,?反應條件較苛刻，操作繁瑣。

?1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯由于8位甲氧基存在，7位氟和有機胺進行取代反應活性差，但與硼酸和乙酸酐制備混合酸酐反應，轉化為硼螯合物可增加7位氟取代反應活性。文獻(中國醫藥工業雜志2004年3期129-130頁)和專利(US2006264635)報道了化合物Ia和側鏈VII進行縮合反應，水解制備莫西沙星游離堿和鹽酸鹽的方法。

?

將1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯轉化為1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐Ia，7位氟反應活性增加，與化合物VII反應制備莫西沙星游離堿，反應條件溫和，副產物減少，兩步總收率高(80%)。該方法不足之處是，化合物VII在保存過程中顏色逐漸加深，如不進行減壓蒸餾純化，將直接影響成品莫西沙星鹽酸鹽的質量。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術存在的上述問題，提供一種以1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐(化合物Ia)或1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸根-硼-二丙酸酐(化合物Ib)分別和(4aS,7aS)-1-叔丁氧羰基-八氫吡咯并[3,4-b]吡啶(式II化合物)反應，制備中間體1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-1-叔丁氧羰基-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐(化合物IIIa)或1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-1-叔丁氧羰基-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸根-硼-二丙酸酐(化合物IIIb)，然后分別水解和脫保護得到莫西沙星游離堿1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(式IV化合物)，最后與鹽酸成莫西沙星鹽酸鹽(式V化合物)的方法。

本發明的目的是通過以下技術方案得以實施的：

一種莫西沙星鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟：

（1）以式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物為起始原料，按摩爾比式Ⅰ化合物：式Ⅱ化合物=1：0.9-1.5投料，在堿性條件下在反應溶劑中反應，反應溫度為0-100℃，反應時間為1-30小時，生成式Ⅲ化合物，

（2）式Ⅲ化合物在酸性條件下，在反應溶劑中進行水解和脫保護基反應，反應溫度為20-100℃，反應時間為1-7小時，得到式Ⅳ化合物，然后成鹽轉化為式V所示的莫西沙星鹽酸鹽，

，，，，。

????本發明合成路線如下：