[發明專利]ZD1839Form 1晶型的制備方法

無效

• 申請號: 201310016955.1
• 申請日: 2013-01-17
• 公開（公告）號: CN103102316A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 李彥
• 申請（專利權）人: 李彥
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明涉及藥用化合物的晶型制備方法，更具體的為涉及一種ZD1839Form?1晶型的制備方法。

背景技術

ZD1839（英文名Gefitinib、Iressa、ZD1839），化學名為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，結構式如下，

ZD1839是一種新型的小分子量腫瘤治療藥物，其作用機制主要是通過抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導，抑制腫瘤細胞的增殖，實現靶向治療。臨床主要用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，尤其對肺腺癌療效確切。

ZD1839是由阿斯利康公司開發的，2005年在中國上市。

國際專利申請WO2003072108公開了ZD1839的Form?1、Form?2、Form?3、Form?5四種晶型，WO2006090413公布了ZD1839的Form?6晶型。其中Form?1為純的結晶形式，Form?2為MeOH溶劑合物，Form?3為DMSO溶劑合物，Form?5和Form?6為水合物，其中Form?1最為穩定。

中國專利200710182400.9詳細說明了抗癌化合物ZD1839的新晶型（Form?1型）的制備方法；其內容包括：

通過ZD1839Form?3DMSO溶劑合物，通過其他溶劑或混合溶劑洗滌制備得到ZD1839Form?1晶型。

或通過ZD1839Form?2甲醇的溶劑合物，通過其他溶劑或混合溶劑洗滌制備得到ZD1839Form?1晶型

或者通過ZD1839Form?5三水合物，通過其他溶劑或混合溶劑洗滌制備得到ZD1839Form?1晶型。

由于要得到ZD1839Form?1晶型，需要先進行溶劑合物的制備或水合物的制備，之后在使用溶劑或混合溶劑進行洗滌出去溶劑合物再進行分離得到ZD1839Form?1晶型，該方法增加了操作步驟，使生產成本增加。

本發明對上述制備方法作了改進，通過一種快速有效的方法直接制備得到ZD1839Form?1晶型的方法，具有產率高、操作簡便等優點，提升產品的商業應用價值，降低了生產成本。

發明內容

本發明提供一種制備ZD1839?Form?1晶型的方法，所述方法包括如下步驟：

將ZD1839用溶劑溶解，攪拌析出結晶，經過濾干燥即可得到ZD1839Form?1晶型。

本發明優選的制備方法如下：

取ZD1839，加5-100倍量(g:ml)的溶劑溶解，抽濾，得到澄清的濾液，攪拌下析晶，析出固體結晶，過濾得到濾餅，50℃干燥。

其中所述的溶劑選自：丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙醇，或者丙酮與乙酸乙酯、丙酮與乙腈、丙酮與四氫呋喃、丙酮與乙醇、丙酮與其他溶劑的混合溶劑，攪拌析出的結晶，均為ZD1839Form?1晶型。

其中所述用溶劑溶解包括使用加熱的方式或超聲方式。

本發明特別優選的制備方法如下：

取ZD1839?170克，加8升丙酮中，攪拌下加熱溶解，趁熱抽濾，得到澄清的濾液，攪拌下析晶，析出固體結晶，過濾得到濾餅，50℃干燥。

取ZD1839?10克，加至400毫升乙腈中，攪拌下加熱溶解，趁熱抽濾，得到澄清的濾液，攪拌下析晶，析出固體結晶，過濾得到濾餅，50℃干燥。

取ZD1839?10克，加至100毫升四氫呋喃中，攪拌下加熱溶解，趁熱抽濾，得到澄清的濾液，攪拌下析晶，析出固體結晶，過濾得到白色固體，50℃干燥。

取ZD1839?10克，加至300毫升無水乙醇中，攪拌下加熱溶解，趁熱抽濾，得到澄清的濾液，攪拌下析晶，析出固體結晶，過濾得到濾餅，50℃干燥。

取ZD1839?10克，加至400毫升乙腈中，攪拌下加熱溶解，趁熱抽濾，得到澄清的濾液，攪拌下析晶，析出固體結晶，過濾得到濾餅，50℃干燥。

取ZD1839?10克，加至100毫升乙腈和500毫升丙酮中，攪拌下加熱溶解，趁熱抽濾，得到澄清的濾液，攪拌下析晶，析出固體結晶，過濾得到濾餅，50℃干燥。

取ZD1839?10克，加至300毫升乙酸乙酯和200毫升丙酮中，攪拌下加熱溶解，趁熱抽濾，得到澄清的濾液，攪拌下析晶，析出固體結晶，過濾得到濾餅，50℃干燥。

本發明的制備方法，是通過對不同溶劑和不同工藝進行研究后，經過篩選獲得的，篩選過程如下：

溶劑篩選