[發明專利]一種山楂酸的制備方法

有效

• 申請號: 201310016656.8
• 申請日: 2013-01-16
• 公開（公告）號: CN103923155A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 胡長春;仇文衛;高美芳
• 申請（專利權）人: 上海永頤生物科技有限公司;華東師范大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬有機化學合成的技術領域，涉及一種山楂酸(Maslinic?acid)的制備方法。?

背景技術

山楂酸(maslinic?acid，MA)是一種五環三萜酸，主要存在于油橄欖、蛇麻草、水楊梅、薄荷、丁香、紅棗、山楂、石榴和鼠尾草等天然植物中。近年來研究表明山楂酸具有抗癌、抗氧化、抗艾滋病、抗菌、抗炎、抗2型糖尿病、減肥、美容等作用。山楂酸屬五環三萜類化合物，其結構如式(I)所示：?

Numata等發現山楂酸對于白血病P-38腫瘤細胞株具有細胞毒性，其抑制活性為ED50＝13.0ug/mL(Chem?Pharm?Bull?1989，37，648-651)。Kim等報道了山楂酸對非小細胞肺癌細胞株A549、卵巢癌細胞株SK-OV-3、黑色素瘤細胞株SK-MEL-2細胞株、人結直腸腺癌細胞株HCT-15均有抑制作用(Plant?Med.2000，66，485-486)。wang等報道了山楂酸對人宮頸癌細胞株Hela、惡性黑色素瘤細胞株A375、乳腺癌細株胞MCF-7具有細胞毒活性(ChemPharm?Bull?2006，54，775-778)。氧化作用在一些退行性疾病如動脈硬化癥、生物過程的老化等病理過程中扮演著重要的角色，Montilla等發現山楂酸能抑制由羥基自由基誘導的血漿、肝細胞膜中的脂質過氧化(Planta?Med?2003，69，472-474)。Xu等發現山楂酸對艾滋病相關蛋白酶HIV-1顯示出較強的抑制活性，當其濃度為17.9ug/mL時對HIV-1蛋白酶活性完全抑制(J?Nat?Prod，1996，59，643-645)。Braca等發現山楂酸對革蘭氏陽性菌有較強的抑制活性，如對表皮葡萄球菌(S.aureus)、鏈球菌(S.agalacticae)、白色念珠菌(C.albicans)的最小抑菌濃度分別為25、100、25ug/mL(Planta?Med?2000，66，768-769)。中國藥科大學Liu等測試了山楂酸對于2型糖尿病動物模型KK-Ay小鼠的降血糖作用。KK-Ay小鼠每天口服山楂酸10mg/kg或30mg/kg的劑量，連續服用2周后發現血糖水平大大降低。進一步研究發現山楂酸降血糖作用的部分原因可能是山楂酸降低了KK-Ay小鼠的胰島素抵抗，所以他們認為山楂酸可能是一個非常有前景的治療2型糖尿病及肥胖癥的天然藥物(Biol?Pharm?Bull?2007，30，2975-2978)。酪氨酸酶是黑素代謝中目前唯一已知的酶，它是一種含銅的金屬酶，是由黑素細胞合成的，臨床上酪氨酸酶抑制劑可用于治療黑色素增加性皮膚病。Ullah等發現山楂酸對酪氨酸酶具有較強的抑制活性，其IC50為1.7uM(Phytother?Res2007，21，1076-1081)。飼料添加劑在淡水養殖中發揮著日趨重要的作用，它們可以提高飼料轉化率，促進魚類生長。Fernández-Navarro等發現在虹鱒魚的飼料中添加山楂酸能夠促進其生長，他們認為這一研究結果表明當被用作飼料添加劑時山楂酸可以作為生長刺激因子，促進蛋白質的合成(Comp?Biochem?Physiol?C?Toxicol?Pharmacol?2006，144，130-140)。由于山楂酸在醫藥保健等方面的廣泛應用，因此，探索一條以價廉易得的天然產物為起始原料，且適合工業化的合成路線具有重要意義。?

目前，山楂酸的來源主要是植物提取，據日清奧利友集團株式會社(The?Nisshin?Oillio，Ltd.，)的Noriyasu?Kuno等的報道(US?6740778)，利用橄欖果榨油后的渣料為原料來提取山楂酸的工藝，但因原料來源有限、提取工藝復雜、生產成本高，該植物提取法制備山楂酸的工藝在實踐中受到很大限制。?

另，中國藥科大學溫小安與孫宏斌等報道了兩條類似的半合成路線(Bioorg?Med?ChemLett?2005，15，4944-4948；Bioorg?Med?Chem?Lett?2006，16，722-726；CN?1634971)，如下所示：?