[發明專利]包含替米沙坦和氨氯地平的雙層片劑

在審

• 申請號: 201310015245.7
• 申請日: 2005-10-29
• 公開（公告）號: CN103083318A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 沃爾弗拉姆.艾森賴克
• 申請（專利權）人: 貝林格爾.英格海姆國際有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/4184;A61K9/24;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/04;A61P9/00;A61P3/10;A61P13/12;A61P3/00;A61P3/04;A61P3/06;A61P25/28
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元

本申請是中國發明申請(發明名稱：包含替米沙坦和氨氯地平的雙層片劑；申請日：2005年10月29日；申請號：200580033928.9)的分案申請。

本發明是關于包含在溶解片劑基質中的血管緊縮素II受體拮抗劑替米沙坦的第一層及在分解或腐蝕片劑基質中的鈣離子通道阻斷劑氨氯地平的第二層的醫藥片劑。

發明背景

如在EP-A-502314中所公開，替米沙坦是一種用于治療高血壓及其它醫學適應癥而發展的血管緊張素II受體拮抗劑。其化學名稱為具有以下結構的4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-聯苯-2-羧酸；

替米沙坦是以游離酸形式來制造及供應。其特征在于其在胃腸道的介于pH?1至pH?7的生理pH值范圍內的水性系統中的溶解性極差。如WO00/43370中所公開，結晶替米沙坦是以兩種具有不同熔點的多晶型形式存在。在熱及濕度的影響下，較低熔點的多晶型B不可逆地轉化為較高熔點的多晶型A。

氨氯地平首先公開于EP-A-89167中。其屬于鈣離子通道阻斷劑及其化學學名為3-乙基-5-甲基-2-(2-胺基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，C₂₀H₂₅ClN₂O₅，M_R?408.88，具有下列結構：

醫藥上氨氯地平以馬來酸鹽(C₂₄H₂₉ClN₂O₉；M_R?524.96)，苯磺酸鹽(benzensulfonate或besylate)(C₂₆H₃₁ClN₂O₈S；M_R?567，10；EP-A-244944)及甲磺酸鹽(C₂₁H₂₆ClN₂O₈S；M_R?502.01)的形式使用。

“鈣離子通道阻斷劑”亦稱為“鈣拮抗劑”或“鈣阻斷劑”。其為降低心臟跳動強度及放松血管的藥物。其用以治療高血壓、心絞痛(胸疼痛或由血液供應至心臟肌肉減少引起的不適)及某些心律不齊。

發明目的

以治療高血壓特別是患者的目標血壓無法僅以單一藥劑實現時，替米沙坦及氨氯地平的作用機制視為良好配合。對于包含活性成份替米沙坦及氨氯地平的固定劑量組成產品有漸增的需求。然而，替米沙坦及氨氯地平二者皆為難處理的化合物。因此，口服固定劑量組合劑型要組合藥理性功效的特征、足夠的藥穩定性及可靠制造的方法必須克服許多技術問題。本發明的目的為提供此種固定劑量組合劑型。

可想象有多種固定劑量組合劑型但不能預測其中那種劑型組合最優的產品穩定性、藥理性功效及可信賴制造。通常，二種活性藥物成分能配制為口服固體或口服液體劑型例如片劑、膠囊、膜衣或糖膜衣片劑、粒劑、口服溶液、乳劑或懸浮液、糖漿及錠劑。鑒于對替米沙坦液體劑型獲得的經驗，口服液體劑型不應視為本發明優選的具體實施方案。包含二種藥劑的立即釋放口服固體劑型能夠通過二種活性成分與必要的賦形劑制備成粉末混合物或共同形成顆粒制備得到。然而，對于替米沙坦及氨氯地平的組合，此種方法無法產生具有足夠產品穩定性的劑型。具有可接受活體內功效的替米沙坦制劑必需包含堿性成份例如氫氧化鈉或葡甲胺，令人驚訝的是當氨氯地平與用于替米沙坦制劑中的賦形劑直接接觸時不夠穩定。當曝露于堿性環境的時候，氨氯地平分子中的酯鍵似乎易受水解。因此，直接與必需賦形劑混合的標準方法不能應用在替米沙坦與氨氯地平的固定劑型組合，并且需更復雜的技術來將堿性的替米沙坦制劑與氨氯地平分開。在這些狀況下，可以使用膠囊(perlonget)、膜衣或雙層片劑技術。

膠囊(perlonget)方法是產生替米沙坦與氨氯地平分開的膜衣片，使其大小及形狀成適于填入膠囊中。已經證實對于高劑量組合需要0號或更大的大型膠囊，這對于患者的依從性而言不可取。

另一方法為將薄膜包衣應用于氨氯地平物質或含氨氯地平的粒劑/丸劑上。令人驚訝地發現如此包衣的粒子在替米沙坦制劑的堿性與吸濕環境下不穩定。