[發明專利]一種光甘草定的合成方法

有效

• 申請號: 201310015218.X
• 申請日: 2013-01-16
• 公開（公告）號: CN103030647A
• 公開（公告）日: 2013-04-10
• 發明（設計）人: 紀文華;高乾善;王曉;耿巖玲;林云良;高紅梅
• 申請（專利權）人: 山東省分析測試中心
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 楊琪

技術領域

本發明涉及一種光甘草定的合成方法，屬于精細化工技術領域。

背景技術

光甘草定是光果甘草中最主要的異黃酮成分，只存在于光果甘草根部的木栓層和腐根中，在光果甘草異黃酮中占11%。光甘草定常溫下性質穩定，具有美白、抗菌、抗氧化、抗癌、抗痙攣、消炎、抗敏、保肝、清除自由基等作用，而且有一定的降血脂和降血壓的作用，在動脈硬化和心血管疾病的防治中也顯示出良好的藥用開發前景。

目前報道的光甘草定的化學合成法有兩條路線。專利JP2006008604A中以2,4-二甲磺酰氧基苯乙酸為原料制得光甘草定，合成路線如下：

該方法經過6步，總收率25.8%，但是每步反應均涉及到了柱色譜分離，成本較高，而且使用了高毒性的二氯乙烷等溶劑，給環境帶來很大污染，很難進行工業化生產。

2007年，Keepyung?Nahm等人報道了另外一條合成路線（Bull.Korean?Chem.Soc.,2007,28,481），以2,4-二羥基苯乙酮為原料制得光甘草定，合成路線如下：

該路線經十步反應制得光甘草定，收率6.2%，其中關鍵步驟化合物1與2的縮合反應需要在-78℃下進行，不適合大規模生產。

發明內容

本發明的目的旨在克服技術不足而提供一種光甘草定的合成方法，以經過酚羥基保護的苯乙酮為原料，經過六步反應制得光甘草定。

本發明采取的技術方案為：

一種光甘草定的合成方法，包括步驟如下：

（1）將2,4-二烷氧基取代的苯乙酮與硫粉、嗎啉在加熱回流條件下發生Willgerodt-Kindler反應，反應后經氫氧化鈉堿解、調pH值、過濾，制得2,4-二烷氧基取代的苯乙酸；

（2）將2,4-二烷氧基取代的苯乙酸與間苯二酚在三氟化硼乙醚的作用下發生傅克反應，產物不經分離，冷卻至室溫后加入N,N-二甲基甲酰胺，然后在50～55℃條件下滴入MeSO₂Cl與DMF的混合液，滴完后70～80℃下再反應5-6h，蒸干溶劑后重結晶，得化合物7-羥基-2′,4′-二烷氧基異黃酮（即化合物3）；

（3）將7-羥基-2′,4′-二烷氧基異黃酮加入Pd/C催化劑經Pd/C催化氫化反應制得7-羥基-2′,4′-二烷氧基異黃烷（即化合物4）；

（4）將7-羥基-2′,4′-二烷氧基異黃烷與3-甲基-2-烯丁醛進行成環反應，分離提純得帶有二氫吡喃環的異黃酮（即化合物5）；

（5）將帶有二氫吡喃環的異黃酮（即化合物5）加還原劑和反應介質加熱回流進行羰基還原，得烷氧基光甘草定（即化合物6）；

（6）將烷氧基光甘草定（化合物6）加脫保護試劑冰水浴攪拌或加熱回流反應脫去酚羥基保護得光甘草定。

上述合成方法中，步驟（1）中2,4-二烷氧基取代的苯乙酮與硫粉、嗎啉、氫氧化鈉的摩爾比范圍是1：（2～2.5）：（2～2.5）：（0.8～1.2）。Willgerodt-Kindler反應的時間為7-9h。所述的堿解為室溫下加入濃度10～20wt%的氫氧化鈉溶液回流堿解7-9h。所述的調pH值為用濃鹽酸調pH=1～2。2,4-二烷氧基取代的苯乙酮優選2、4-二甲氧基苯乙酮。

步驟（2）中2,4-二烷氧基取代的苯乙酸、間苯二酚、MeSO₂Cl的摩爾比范圍是1：（0.9～1）：（3～5），三氟化硼乙醚用量為2、4-二烷氧基取代的苯乙酸質量的6～8倍。室溫下加入N,N-二甲基甲酰胺用量為三氟化硼乙醚質量的0.3～0.8倍。MeSO₂Cl與DMF的混合液是按MeSO₂Cl與DMF質量比1:1混合。所述的傅克反應為80～95℃反應2-3h。其中三氟化硼乙醚既作為溶劑，又作為路易斯酸催化劑。重結晶溶劑選用醇類、酯類、鹵代烴，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷；首選醇類，如乙醇。

步驟（3）所述的Pd/C催化氫化反應以醋酸為溶劑，在1atm壓力、回流條件下催化氫化10-12h。Pd/C與7-羥基-2′,4′-二烷氧基異黃酮的摩爾比范圍是0.1～0.4：1。醋酸用量為7-羥基-2′,4′-二烷氧基異黃酮質量的40～80倍。