[發(fā)明專利]吡唑-酰腙類化合物的制備及其在抗癌治療中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310014840.9
• 申請(qǐng)日: 2013-01-16
• 公開（公告）號(hào): CN103086972A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱海亮;趙婷婷;邢曼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D231/12
• 分類號(hào): C07D231/12;A61K31/415;A61P35/00
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• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一類吡唑-酰腙類衍生物1e-20e，其特征是它有如下通式：

結(jié)構(gòu)式中R1為：氟、氯、氫、甲氧基、甲基；

R2為：氫、甲基；

R3為：氯、溴、氫。

2.一種制備上述吡唑-酰腙類衍生物的方法，它由下列步驟組成：

步驟1.制備希夫堿(化合物a)：

將乙酸鈉(40mmol)加入到取代基苯乙酮(20mmol)與鹽酸苯肼(25mmol)的乙醇溶液中，磁力攪拌，于50-60℃反應(yīng)約3h，(TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度)，產(chǎn)物以固體析出。反應(yīng)結(jié)束后抽濾，并以無(wú)水乙醇沖洗固體物3次，干燥得取代基希夫堿(化合物a)。用無(wú)水乙醇將產(chǎn)物重結(jié)晶。

步驟2.制備吡唑-醛類衍生物(化合物b)：

將步驟1所得產(chǎn)物加入到冰的DMF(10ml)溶液中，隨后再逐滴加入POC13(8ml)，磁力攪拌，于50-60℃反應(yīng)約6h(TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度)；待反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)體系倒入冰水中，并用氫氧化鈉飽和溶液調(diào)節(jié)pH至中性，產(chǎn)物將以沉淀析出，真空抽濾后進(jìn)行水洗，干燥，最后利用乙醇溶液進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)物b。

步驟3.二氯亞砜成酯法制備水楊酸甲酯類衍生物(化合物c)：

將水楊酸溶于甲醇中，放置于冰浴，向體系內(nèi)逐滴加入SOCl₂(約1.5eq)，加畢，于冰浴中反應(yīng)30-1h，然后放置于常溫下，反應(yīng)大概2-3h，轉(zhuǎn)移到45℃，反應(yīng)過(guò)夜(TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度)；待反應(yīng)結(jié)束，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽去甲醇及SOCl2，用乙酸乙酯與飽和NaHCO3萃取，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽去萃取液，最后用乙醇重結(jié)晶，即得產(chǎn)物c。

步驟4.制備酰肼類衍生物(化合物d)：

將產(chǎn)物c溶解于乙醇中，逐滴加入80％水合肼，磁力攪拌，反應(yīng)回流過(guò)夜(TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度)；待反應(yīng)結(jié)束，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽去溶劑直到沉淀析出，然后向其中加入水，靜置，沉淀將大量析出，即得產(chǎn)物d。

步驟5.制備終產(chǎn)物：吡唑-酰腙類衍生物(化合物1e-20e)：

將上述所得產(chǎn)物b和產(chǎn)物d溶解于無(wú)水乙醇中，磁力攪拌，回流反應(yīng)約4h(TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度)；待反應(yīng)結(jié)束，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽凈溶劑，然后用乙酸乙酯萃取，再用飽和NaCl連續(xù)洗滌，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，抽濾，重結(jié)晶，即得終產(chǎn)物1e-20e。

3.權(quán)利要求2所述的吡唑-酰腙類衍生物的制備方法。

4.權(quán)利要求1所述的吡唑-酰腙類衍生物在抗腫瘤藥物治療中的應(yīng)用。