[發(fā)明專利]含1,4-苯并二噁烷的水楊醛酰腙衍生物及其制備方法與用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310014839.6
• 申請日: 2013-01-16
• 公開（公告）號: CN103923059A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱海亮;楊汶;文晴;王忠長
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號: C07D319/18
• 分類號: C07D319/18;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新型含1，4-苯并二噁烷的水楊醛酰腙衍生物及其制備方法與作為抗菌藥物的用途。?

背景技術(shù)

細(xì)菌感染性疾病一直嚴(yán)重威脅著人類的生存與發(fā)展。然而在過去的幾十年中，耐藥菌問題日益嚴(yán)重，因此，尋找高效、低副作用的抗微生物感染的新藥物成為一個重要和迫切的任務(wù)。?

1，4-苯并二噁烷是許多藥物和天然產(chǎn)物中常見的結(jié)構(gòu)單元，有著重要的生物活性。它們可以作為臨床醫(yī)療阻滯劑，在抗高血糖、高血壓、精神病等療法中扮演著日益重要的角色。近年來，有文獻報道，1，4-苯并二噁烷衍生物具有一定的抗菌、抗炎活性。水楊醛又稱鄰羥基苯甲醛，是一種用途極廣泛的精細(xì)化工產(chǎn)品，廣泛用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、香料、螯合劑、染料中間體等的合成上。在農(nóng)藥方面，鹵代水楊醛、水楊醛腙和苯腙都是制備除草劑、殺蟲劑、殺菌劑和防腐劑等的重要原料；在醫(yī)藥方面，水楊醛可用于制備抗菌藥，以及作為生產(chǎn)外消旋垂體促進性腺激素藥的中間體和用于生產(chǎn)擬腎上腺素藥和抗咳喘藥；水楊醛還用于制備香豆素和配制紫羅蘭酮等香料。?

酰腙類化合物是由酰肼與醛或酮縮合而成的一類Schiff堿類化合物，在親生物的環(huán)境下表現(xiàn)出良好的生物活性、較強的配位能力和多樣的配位方式，因此在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料和分析試劑等方面受到了廣泛的關(guān)注。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)，酰腙類化合物還具有抗菌、消炎和除草等多種生物活性。因此，我們對1，4-苯并二噁烷結(jié)構(gòu)用水楊醛進行修飾，形成酰腙結(jié)構(gòu)，能增強其抗菌活性。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類新型的含1，4-苯并二噁烷的水楊醛酰腙衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：?

一類新型的含1，4-苯并二噁烷的水楊醛酰腙衍生物，它具有如下通式：?

式中R為：氫，3-甲氧基，4-甲氧基，5-甲氧基，5-氯，3，5-二氯，5-溴，3，5-二溴。?

一種制備權(quán)利要求1所述的含1，4-苯并二噁烷的水楊醛酰腙衍生物的方法，其特征是它由下列步驟組成：?

步驟1.于50ml乙醇中加入10g1，4-苯并二噁烷-5-羧酸溶解，緩慢滴入3ml濃硫酸，80℃回流，反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，加入20ml乙酸乙酯，飽和氯化鈉洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，快速柱層析，得無色透明油狀液體1，4-苯并二噁烷-5-羧酸乙酯。?

步驟2.用20ml乙醇溶解1，4-苯并二噁烷-5-羧酸乙酯，然后加入水合肼(85％)30ml，80℃回流，反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫后大量白色固體析出，飽和氯化鈉溶液洗滌3次，乙醇洗滌3次除去水合肼，乙醇重結(jié)晶得白色針狀固體，過濾，干燥，得1，4-苯并二噁烷-5-羧酸酰肼6g。?

步驟3.用20ml乙醇溶解步驟2中得到的酰肼，然后加入幾滴冰醋酸，再向反應(yīng)液中加入等摩爾量的酮，80℃回流，反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，有大量白色或棕色固體析出，過濾得到產(chǎn)物粗品，將粗品用乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，含1，4-苯并二噁烷的水楊醛酰腙衍生物。?

實驗結(jié)果表明，本發(fā)明的新型含1，4-苯并二噁烷的水楊醛酰腙衍生物對大腸桿菌(E.coli)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢桿菌(B.subtilis)、銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)都具有明顯的抑制作用。因此本發(fā)明的含1，4-苯并二噁烷的水楊醛酰腙衍生物可以應(yīng)用于制備抗菌藥物。?

具體實施方式

通過以下實施例進一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不受這些實施例的任何限制。?

實施例1：N′-(2-羥基苯亞甲基)-2，3-二氫[b][1，4]苯并二噁烷-5-酰肼的制備?