[發明專利]一鍋法制備維生素 A 乙酸酯的方法

有效

• 申請號: 201310014823.5
• 申請日: 2013-01-15
• 公開（公告）號: CN103044302A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 戚聿新;陳軍;宋春鵬;周立山;李新發
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07C403/12
• 分類號: C07C403/12
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術領域

本發明涉及一種一鍋法制備維生素A乙酸酯的方法，屬于維生素A及其衍生物生產技術領域。?

背景技術

維生素A及其衍生物是一類重要的藥品和飼料添加劑，最常用的維生素A衍生物是維生素A乙酸酯。維生素A乙酸酯，又名維生素A醋酸酯、視黃醇乙酸酯、乙酸維生素A，CAS號為127-47-9，是一種淺黃色固體粉末，流動性好。維生素A乙酸酯的結構式如下：?

維生素A乙酸酯具有多種重要的生理功能，是視力系統、生長、上皮組織及骨骼的發育、精子的生成和胎兒的生長發育必需的營養成份。維生素A乙酸酯在許多生命活動過程中，比如視覺產生、生長、發育、分化、代謝，以及形態形成等都起著重要的作用。現代流行病學調查表明，維生素A乙酸酯可以調節上皮組織細胞生長與健康的必須因子，使粗糙老化皮膚表面變薄，促進細胞新陳代謝正常化，不僅用于治療維生素A缺乏癥和多種皮膚疾病，而且還對許多癌癥，如皮膚癌、頭部和頸部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胱癌等具有顯著的療效。人們已經認識到維生素A乙酸酯的巨大潛力，目前維生素A乙酸酯已被廣泛用于醫藥、食品、飼料添加劑及化妝品等行業。?

目前世界市場維生素A乙酸酯的年需求量約為一萬二千噸到一萬五千噸。維生素A及其衍生物作為一種重要的基礎營養成份，其合成制備一直備受關注，目前維生素A乙酸酯主要采用以下三條不同的技術路線。?

第一、Roche公司的C14+C6路線（Roche法）：?

該合成路線以Grignard反應為特征，由β-紫羅蘭酮為起始原料，經Darzens反應、Grignard反應、氫化、乙酰化、羥基溴化、脫溴化氫共六步操作完成全反式維生素A乙酸酯的合成。該法盡管能得到維生素A乙酸酯，但存在一系列缺陷，比如所需原料達50多種，反應步驟長；設備種類多，反應條件要求苛刻，固定投資大；反應為串聯反應，不易于生產控制；主要中間體六碳醇的生產存在較大的安全隱患。?

第二、Rhone-Poulenc公司的合成路線：?

該路線以砜類化合物中間體為特征，Chabardes等人將C15砜在叔丁醇鉀作用下和C5醇乙酸酯的鹵化物反應，再脫去苯磺酰基得到維生素A乙酸酯。該工藝是典型的串聯反應，由β-紫羅蘭酮出發，先經Reformatsky反應制得十五碳酯，將其還原、氧化以及?Claisen-Schimidt縮合得十八碳酮；再經一次Reformatsky反應制得二十碳酯，將其還原得到維A乙酸酯。該路線的瓶頸在于主要中間體C15醛、C18酮、C20酯都要經過條件苛刻的高真空分子蒸餾進行提純，產量小，難以實現規模化生產。?

第三、BASF公司的C15+C5路線：?

該路線系BASF公司的Pommer等人于50年代開發的，以Wittig反應為特征，早期是將醇類化合物先轉變為鹵化物再制備其Wittig膦鹽；后期由Sarneeki等人直接以乙烯基-β-紫羅蘭醇與Ph₃PHX復合物，或分別與Ph₃P和HX作用得到氯、溴、碘或硫酸氫鹽，反應溶劑為甲醇、乙醇、DMF等。該法路線短、收率高，有進一步取代Roche法的趨勢，但操作中的乙炔化、低溫及無水等較高技術要求仍不能避免。而且用這種方法合成維生素A乙酸酯，原料三苯基瞵價格較貴，生成大量的順式異構體和氧化三苯基瞵副產物，難于分離，并且該合成工藝需使用劇毒的光氣，對工藝和設備要求高，較難實現大規模工業化生產。?

近來人們對于維生素A乙酸酯的合成研究主要集中于對上述第三條路線的改進方面。PCT2005058811、Ger10164041、JP06329623以及中國專利文件CN101318975、CN101219983和CN102190565均報道了使用C14醛和C1進行Wittig反應，經過步驟繁瑣的后處理，得到C15膦酸酯，收率介于80-92%，但是實際收率一般低于80%，C15膦酸酯必須經過徹底干燥或者處理后（CN1097414A）方能用于第二步Wittig反應。CN102180774報道了C15膦酸酯和C5醛進行Wittig反應制備維生素A乙酸酯，單步收率為81%。?

以上方法分別進行兩步Wittig反應，反應步驟復雜，反應周期長，廢水和廢棄物多，兩步實際收率最高只有60%左右。并且C15膦酸酯必須經過徹底干燥或者處理后方能用于第二步Wittig反應，微量水份的存在會導致C5醛自身縮合等一系列副反應，使收率降低，后處理復雜。并且會導致起火等生產事故，不利于工業化生產。?

發明內容