[發(fā)明專(zhuān)利]2?對(duì)氟芐基?3?羥基吡咯烷氨基酸及其制備方法和抗癌活性研究

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310014047.9
• 申請(qǐng)日: 2013-01-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103073473B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王靜;范建華;雷燦;萬(wàn)永祥;梅子厚;吳向陽(yáng);肖志勇;肖貽崧;賀海鷹;陳曙輝
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D207/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D207/12;A61P35/00
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類(lèi)新型的2-對(duì)氟芐基-3-羥基吡咯烷氨基酸及其制備方法和抗癌活性研究。

背景技術(shù)

近期的一些研究表明，2-對(duì)氟芐基-3-羥基吡咯烷氨基酸類(lèi)化合物尤其是氨基酸含芳環(huán)時(shí)對(duì)HIV-1蛋白酶表現(xiàn)出良好的選擇性和較高的抑制性。同時(shí)也有研究表明該類(lèi)化合物對(duì)肝癌細(xì)胞表現(xiàn)出良好的抑制活性。但是目前關(guān)于該類(lèi)化合物合成和生物活性方面的報(bào)導(dǎo)還較少，我們期望在解決該類(lèi)化合物合成路線(xiàn)的同時(shí)引入氟原子以考察其對(duì)活性的影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一類(lèi)新型的2-對(duì)氟芐基-3-羥基吡咯烷氨基酸及其制備方法和抗癌活性研究。主要解決目前該類(lèi)化合物較少的技術(shù)問(wèn)題。

本發(fā)明2-對(duì)氟芐基-3-羥基吡咯烷氨基酸具有以下結(jié)構(gòu)：

其中， R = 各種氨基酸，其中優(yōu)選含芳環(huán)的氨基酸。

a．氨基酸可以是D型也可以是L型；

b．氨基酸可以是鏈狀的氨基酸，也可以是含芳環(huán)的氨基酸；

c．含芳環(huán)的氨基酸上可以帶有各種取代基，如Cl、CN等。

本發(fā)明的優(yōu)選化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物：

。

本發(fā)明公開(kāi)的2-對(duì)氟芐基-3-羥基吡咯烷氨基酸類(lèi)化合物可以由以下反應(yīng)路線(xiàn)獲得：

。

化合物1的制備方法，制備過(guò)程如下式：

以L(fǎng)-蘋(píng)果酸為原料二甲苯為溶劑與對(duì)甲氧基芐胺回流分水得化合物9，化合物9的羥基經(jīng)芐基保護(hù)得化合物10。化合物10與對(duì)氟芐溴的格氏試劑反應(yīng)得化合物11，化合物11在對(duì)甲苯磺酸作用下羥基消除成雙鍵得化合物12。化合物12經(jīng)催化氫化得化合物13，化合物13經(jīng)硼烷還原得化合物14。化合物14氫化條件下脫除芐基和對(duì)甲氧基芐基得化合物15，化合物15與叔丁氧羰基保護(hù)的D-苯丙氨酸進(jìn)行酸胺縮合然后脫去叔丁氧羰基保護(hù)即得化合物1。

化合物2的制備方法，制備過(guò)程如下式：

參照制備化合物1的方法得到化合物15，化合物15與叔丁氧羰基保護(hù)的L-苯丙氨酸進(jìn)行酸胺縮合然后脫去叔丁氧羰基保護(hù)即得化合物2。

化合物3的制備方法，制備過(guò)程如下式：

參照制備化合物1的方法得到化合物15，化合物15與叔丁氧羰基保護(hù)的L-4，4’-聯(lián)苯基丙氨酸進(jìn)行酸胺縮合然后脫去叔丁氧羰基保護(hù)即得化合物3。

化合物4的制備方法，制備過(guò)程如下式：

參照制備化合物1的方法得到化合物15，化合物15與叔丁氧羰基保護(hù)的O -芐基-L-酪氨酸進(jìn)行酸胺縮合然后脫去叔丁氧羰基保護(hù)即得化合物4。

化合物5的制備方法，制備過(guò)程如下式：

參照制備化合物1的方法得到化合物15，化合物15與叔丁氧羰基保護(hù)的D-4-氯苯丙氨酸進(jìn)行酸胺縮合然后脫去叔丁氧羰基保護(hù)即得化合物5。

化合物6的制備方法，制備過(guò)程如下式：

參照制備化合物1的方法得到化合物15，化合物15與叔丁氧羰基保護(hù)的L-1-萘丙氨酸進(jìn)行酸胺縮合然后脫去叔丁氧羰基保護(hù)即得化合物6。

化合物7的制備方法，制備過(guò)程如下式：

參照制備化合物1的方法得到化合物15,化合物15與叔丁氧羰基保護(hù)的L-4-氰基苯丙氨酸進(jìn)行酸胺縮合然后脫去叔丁氧羰基保護(hù)即得化合物7。

化合物8的制備方法，制備過(guò)程如下式：

參照制備化合物1的方法得到化合物15，化合物15與叔丁氧羰基保護(hù)的L-丙氨酸進(jìn)行酸胺縮合然后脫去叔丁氧羰基保護(hù)即得化合物8。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明涉及的2-對(duì)氟芐基-3-羥基吡咯烷氨基酸的制備方法是通過(guò)在吡咯烷的2為引入含氟原子的取代基，利用氟原子的大極性以期改變?cè)擃?lèi)化合物的物化性質(zhì)，并且有利于提高藥物的選擇性和有效性。本發(fā)明所述工藝條件溫和，操作簡(jiǎn)單，試劑便宜，且易于利用“組合化學(xué)”在短時(shí)間內(nèi)合成大量的衍生物，建立化合物庫(kù)，這對(duì)快捷便利篩選生物活性更好的先導(dǎo)化合物提供了非常有力的支持。本發(fā)明所述化合物具有較好的抗腫瘤活性，可進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1）化合物9的合成