[發(fā)明專利]一種治療囊性纖維化藥物的中間體的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310011707.8
• 申請(qǐng)日: 2013-01-14
• 公開（公告）號(hào): CN103044263A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐云根;王均偉;何廣衛(wèi);陸靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué);合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C205/43
• 分類號(hào): C07C205/43;C07C201/08;C07D215/56
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域。具體涉及用于治療囊性纖維化藥物Ivacaftor的中間體的制備方法。?

背景技術(shù)

Ivacaftor的化學(xué)名為N-[2，4-二叔丁基-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺，是由美國Vertex公司研發(fā)，于2012年1月31日經(jīng)美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。該藥用于治療一種囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因G551D突變引起的罕見型囊性纖維化(CF)，適合年齡在6歲及以上患者使用。Ivacaftor結(jié)構(gòu)式如下：?

碳酸2,4-二叔丁基-5-硝基-苯基酯乙基酯（I）是合成II的重要中間體，結(jié)構(gòu)式如下：?

其中R代表甲基或乙基。?

專利CN101006076和CN101384172公開的Ivacaftor制備方法，包括：?

上述制備Ivacaftor（Ⅱ）的方法存在以下缺點(diǎn)：?

（1）由IV制備V需要柱層析純化。?

（2）V的硝化反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，經(jīng)過一次柱層析分離只能得到VI-1和VI-2的混合物，需要將該混合物水解脫去甲氧乙酰基后，通過又一次柱層析才能得到單一的硝化產(chǎn)物VII-1，再經(jīng)過還原得到中間體VIII，不僅后處理繁瑣，而且收率較低，柱層析消耗大量的溶劑及硅膠，對(duì)環(huán)境危害大。我們通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在水解成產(chǎn)物酚VII-1和VII-2時(shí)易發(fā)生氧化成醌和聚合，進(jìn)一步增加分離難度，并影響產(chǎn)品質(zhì)量。?

（3）由中間體VIII和4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸制備II采用的縮合劑HBTU，具有價(jià)格昂貴，反應(yīng)后不易除去，反應(yīng)時(shí)間長，后處理繁瑣，需要重復(fù)5次同樣的程序，收率只有52％。?

因此，有必要尋找收率高，成本低，效率高，環(huán)境污染小的合成方法。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是尋找一種反應(yīng)條件溫和、后處理方便、收率較高、產(chǎn)品質(zhì)量好、環(huán)境友好的制備Ivacaftor及其中間體的方法。?

本發(fā)明公開了一種中間體I的制備方法，包括：?

其中R代表甲基或乙基；?

其中反應(yīng)后處理方法為：將硝化反應(yīng)后的反應(yīng)液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，用飽和NaCl溶液洗滌，濃縮，加入析晶溶劑于低溫析晶，抽濾、干燥即得，其中析晶溶劑選自：石油醚、正己烷、正庚烷或正戊烷。?

上述反應(yīng)中硝化反應(yīng)所用硝化劑優(yōu)選發(fā)煙硝酸、濃硝酸和濃硫酸的混合酸或發(fā)煙硝酸和濃硫酸的混合酸。?

硝化劑更優(yōu)選為發(fā)煙硝酸和濃硫酸的混合酸，混合酸中兩者體積比為1∶1.5～1∶3。?

硝化反應(yīng)所用溶劑優(yōu)選二氯甲烷。?

硝化反應(yīng)溫度室溫即可，更優(yōu)選0～5℃。?

析晶溫度優(yōu)選0～5℃。?

析晶溶劑優(yōu)選石油醚。?

其中析晶加入的溶劑體積為按每10克原料（Ⅲ）加1.5～2.5ml析晶溶劑。?

上述后處理方法采用了特定的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，革除了現(xiàn)有技術(shù)中兩個(gè)混合物不能分離需要將該混合物水解脫去甲氧乙酰基后，通過又一次柱層析才能得到單一的硝化產(chǎn)物的缺陷。簡化了生產(chǎn)過程，降低了生產(chǎn)成本。?

其中所用原料III可用2,4-二叔丁基酚（Ⅳ）與鹵代甲酸酯反應(yīng)制得。I再經(jīng)還原、縮合、水解脫保護(hù)得到Ivacaftor（II）。制備過程如下：?

由IV制備III時(shí)，鹵代甲酸酯優(yōu)選氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯（即R=甲基或乙基），縛酸劑優(yōu)選三乙胺或二異丙基乙基胺，反應(yīng)溶劑優(yōu)選乙酸乙酯，投料比IV∶氯甲酸乙酯∶三乙胺=1∶1～2∶2～3，優(yōu)選1∶1.5～1.7∶2.0～2.5。?

由I制備IX時(shí)，還原劑優(yōu)選H₂-鈀碳、甲酸銨-鈀碳、氯化亞錫或鐵粉-氯化銨，更優(yōu)選H₂-鈀碳。反應(yīng)溶劑優(yōu)選甲醇或乙醇，更優(yōu)選甲醇。?

分離提純化合物Ⅸ時(shí)，優(yōu)選抽濾除去鈀碳，濃縮濾液至出現(xiàn)灰色固體，轉(zhuǎn)移冰箱冷藏析晶，少量甲醇洗滌濾餅至亮灰色，得高純度化合物IX，母液重復(fù)回收。?

由中間體IX制備X時(shí)，縛酸劑優(yōu)選三乙胺或二異丙基乙基胺，反應(yīng)溶劑優(yōu)選無水二氯甲烷。?

由X制備II時(shí)，堿優(yōu)選氫氧化鉀，反應(yīng)溶劑優(yōu)選甲醇，酸優(yōu)選濃鹽酸。?