[發明專利]一種接枝藥物的聚合物的制備和用途

在審

• 申請號: 201310011300.5
• 申請日: 2013-01-06
• 公開（公告）號: CN103910874A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 張雅珍;李鐵力;白毅
• 申請（專利權）人: 張雅珍
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C08G63/91;C08G63/685;A61K47/48;A61K31/704;A61P31/04;A61P9/10;A61P27/02;A61P27/10
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技術領域

本發明公開了含有蒽環類抗生素結構的星形聚合物以及該聚合物的制備方法和用途。

背景技術

蒽環類抗生素是一種抗有絲分裂并且極具細胞毒性的藥物。蒽環類抗生素能成功抑制多種惡性腫瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實體瘤。其作用機理是藥物可穿透進入細胞，與染色體結合。藥物結構中的平面環插入堿基對之間從而與DNA結合形成復合物，嚴重干擾DNA合成、DNA依賴性RNA合成和蛋白質合成。但通過該機制產生抗增生作用所需的多柔比星濃度比臨床治療中腫瘤部位的藥物濃度要高。此外蒽環類抗生素還與氧化還原作用有關，可參與反應得到細胞毒化合物，如過氧化物、活性的氫氧基和過氧化氫等。蒽環類抗生素的作用部位可能在細胞膜，目前蒽環類抗生素針對各種疾病的藥效學作用還沒有在科學界達成共識，針對每種疾病的作用機制都沒有共性，有待進一步的科學研究得以解釋。蒽環類抗生素目前應用廣泛，但是在臨床角度往往需要將其變成鹽，例如多柔比星，常見藥用形式是鹽酸多柔比星，即需變成鹽酸鹽，因多柔比星本身溶解度很低，不轉化成鹽的形式，無法應用。而變成鹽酸鹽后，多柔比星的藥效學功能大幅下降，因此這給臨床應用帶來很大困難。

蒽環類抗生素的另一個缺點是由于本身強的細胞毒作用，因此本身的毒性很大，經常在使用后10天左右出現明顯的骨髓抑制，使用一周后，即可表現非常明顯的胃腸道不良反應和心臟毒性，因此用藥時須精準計算后才能應用，而且此藥的半衰期很短，同樣給應用帶來局限。

當把蒽環類藥物應用在眼部時，劑量與藥效關系非常敏感，本發明的蒽環類抗生素接枝星形多嵌段共聚物，可以使制備的含有蒽環類抗生素的新結構的納米制劑在水中溶解，很好的控制藥物遞送的量，進而達到治療眼內新生血管性疾病或病癥。

在本專利制備的終產物在治療眼部疾病時遠超過其他藥物治療效果。本發明的制備方法，可以使制備的含有蒽環類的新結構聚合物在水中溶解，延長半衰期，此制備方法一并解決了應用局限性，并使蒽環類抗生素在年齡相關性黃斑變性疾病中發揮非常好的作用效果。

發明內容

本發明的內容如下：

本發明公開了下式I所示的蒽環類抗生素接枝的星形多嵌段聚合物，其結構如下：StructureY為：

其中聚合物中的聚乙二醇分子量為100-200000，W＝1-500之間的整數，優選W＝1-300之間的整數，n＝1-300，優選1-200的整數。

其特征在于：

1)將癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸(也可以商購)；

2)含有多元氨基的化合物L2與Boc-NH-PEG-COOH反應，即：與L2反應，得到帶有Boc保護的多氨基結尾的星形化合物A1；

3)化合物A1和含有多元醇的單元羧酸L1反應得到帶有多元醇結尾的星形化合物A2乙酰基化的癸二酸反應得到乙酰基結尾的星形聚合物B；

4)聚合物B與蒽壞類抗生素C反應得到最終產物；

其中蒽環類抗生素C選自多柔比星，阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、柔紅霉素、道諾紅霉素、伊達比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素或洋紅霉素。

其中蒽環類抗生素和連接物1、2，以及Boc-NH-PEG-COOH商購。合成的最終產物的所述化學步驟所需溶劑選自：苯、甲苯、吡啶、四氫呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。

新制的化合物可以制備成適于局部給藥的納米制劑，微球制劑。用途為制備治療年齡相關性黃斑變性的藥物。也用于治療增生型糖尿病性視網膜病，增生性玻璃體視網膜病變，早產兒視網膜病變，病理性近視，假定眼組織胞漿菌病綜合征，分支靜脈阻塞，視網膜中央靜脈阻塞，視網膜分支動脈阻塞，視網膜中央動脈阻塞，新生血管與腫瘤相關的視網膜缺血。

本發明的制備方法具體如下：

1)將癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸(也可以商購)；

2)含有多元氨基的化合物L2與Boc-NH-PEG-COOH反應，即：與L2反應，得到帶有Boc保護的多氨基結尾的星形化合物A1；

3)化合物A1在三氟乙酸催化下同含有多元醇的單元羧酸L1反應得到帶有多元醇結尾的星形化合物A2，將乙酰基-癸二酸與化合物A2混合，在100-200℃下反應，反應時間20min至2h；待反應混合物冷卻后，洗滌，干燥得到星形聚合物B；