[發(fā)明專利]一種含有重組人促紅素的藥物組合物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310009279.5
• 申請(qǐng)日: 2013-01-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103041370A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅誠(chéng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 羅誠(chéng)
• 主分類號(hào): A61K38/18
• 分類號(hào): A61K38/18;A61K9/08;A61K9/19;A61K47/42;A61P7/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有重組人促紅細(xì)胞生成素的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin，EPO)簡(jiǎn)稱促紅素，是為分子量6-7萬(wàn)的糖蛋白，是一種促進(jìn)紅系造血前體細(xì)胞分化、繁殖的細(xì)胞因子，其能促使未分化的干細(xì)胞分化成紅細(xì)胞系干細(xì)胞(erythropoietin?responsive?cell)。對(duì)進(jìn)一步再成熟為成紅血細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞，血紅蛋白的合成以及流入末梢血管等均有促進(jìn)作用。一般在貧血和低氧狀態(tài)時(shí)，根據(jù)身體組織對(duì)氧的需要，促紅細(xì)胞生成素的供給量將增加，但在腎臟貧血時(shí)其含量則非常低。在臨床上，促紅細(xì)胞生成素主要用于增加紅血球的數(shù)目，用于貧血、組織斷離、早產(chǎn)兒，用在癌學(xué)和血液學(xué)方面。

1983年由Lin等成功分離并克隆了EPO基因，1985年利用基因工程技術(shù)開(kāi)始大批量生產(chǎn)重組人促紅細(xì)胞生成(rHuEPO)并開(kāi)始用于臨床實(shí)驗(yàn)，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于1989年正式批準(zhǔn)rHuEPO應(yīng)用于貧血的臨床治療。

rHuEPO在水溶液中穩(wěn)定性差，所以rHuEPO在溶液中需要加入保護(hù)劑以增加其穩(wěn)定性，并防止器被吸附在容器的內(nèi)壁上。CN1247257C公開(kāi)了一種充足人促紅細(xì)胞生成素制劑，其包括甘露醇、L-組氨酸鹽酸鹽、金屬離子螯合劑、pH值緩沖液、氯化鈉等試劑。CN100502943C公開(kāi)了一種重組人促紅細(xì)胞生成素的藥物注射劑，其包括pH值緩沖液、聚山梨酯80及聚山梨酯20、氯化鈉以及等成分。這兩篇文獻(xiàn)認(rèn)為使用人血白蛋白存在潛在的血源污染以及藥物過(guò)敏等問(wèn)題。然而，使用金屬離子螯合劑可能會(huì)引起低血鈣等問(wèn)題，而使用聚山梨酯80則會(huì)導(dǎo)致膠態(tài)離子形成，一些rHuEPO分子聚集到這些膠態(tài)離子的表面，進(jìn)入機(jī)體后可激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)，最終導(dǎo)致抗體產(chǎn)生(Schellekens等)，從而引起抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)。

研究表明rHuEPO易受保存及運(yùn)輸過(guò)程中溫度過(guò)高的影響，其結(jié)構(gòu)中冷鏈變性可能是誘發(fā)抗體產(chǎn)生的關(guān)鍵。另外，在運(yùn)輸過(guò)程中極易導(dǎo)致rHuEPO的失活。目前為止還沒(méi)有有效的解決方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中重組人促紅素穩(wěn)定性較差的問(wèn)題，提供一種穩(wěn)定性更好的含有促紅細(xì)胞生成素的藥物組合物。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種含有重組人促紅素的藥物組合物，其包括以下組分：

甘露醇????????????????????0.5～10％(W/V)；

磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液???10～100mM，pH5.5～7.5；

重組人血白蛋白????????????0.001～0.1％；

有效量重組人促紅素。

優(yōu)選，本發(fā)明藥物組合物包括以下組分：

甘露醇????????????????????5％(W/V)；

磷酸二氫鈉-枸櫞酸緩沖液???25mM，pH6.5；

重組人血白蛋白????????????0.01％；

有效量重組人促紅素。

上述有效量的重組人促紅素可以是在臨床上直接使用的濃度，或者其濃縮品，例如可以是200～30000IU/ml，優(yōu)選500～20000IU/ml。

本發(fā)明藥物組合物可以是水針劑，也可以制成凍干粉，優(yōu)選為水針劑。

本發(fā)明還提供制備上述藥物組合物的方法，其是將磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液、甘露醇、重組人血白蛋白、重組人促紅素加入注射用水溶解，并定容。所述定容后還包括除菌和灌裝的步驟。所述除菌的方法優(yōu)選采用過(guò)濾除菌法，依次使用0.45μm和0.22μm的濾膜過(guò)濾除菌。在灌裝時(shí)在瓶中填充氮?dú)猓喝埳w。

本發(fā)明采用重組人血白蛋白和甘露醇作為保護(hù)劑，可以有效提高其穩(wěn)定性，并且有效阻止其在注射器或者容器壁吸附，同時(shí)在本發(fā)明pH值以及特定的緩沖條件下，能夠有效減緩在常溫下蛋白質(zhì)的失活，從而使得本發(fā)明注射液更容易保存和運(yùn)輸。有意思的是，單獨(dú)使用甘露醇或者人血白蛋白作為穩(wěn)定劑則其在常溫下的保存效果遠(yuǎn)不如本發(fā)明注射液的保存效果。

本發(fā)明中的人血白蛋白使用的重組人血白蛋白，因而不存在血源污染的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，而本發(fā)明中的人血白蛋白用量極低，僅為人血白蛋白注射用的萬(wàn)分之一，從而極大地降低了部分人群對(duì)人血白蛋白過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的前提下，對(duì)本發(fā)明所作的修飾或者替換，均屬于本發(fā)明的范疇。

實(shí)施例1