[發(fā)明專利]光學(xué)純?chǔ)?羥基-β-氨基丙酸酯衍生物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310005226.6
• 申請(qǐng)日: 2013-01-07
• 公開（公告）號(hào): CN103044277A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡文浩;史滔達(dá);荊常誠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C227/10
• 分類號(hào): C07C227/10;C07C229/34;C07D307/54;C07B53/00
• 代理公司: 上海麥其知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法。

背景技術(shù)

α-羥基-β-氨基丙酸酯衍生物是一類非常重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于具有生理活性的化合物和天然產(chǎn)物中。例如，抗癌藥物紫杉醇，HIV病毒抑制劑(KNI)-227,貝斯他汀，氨基蛋白酶抑制劑Leuhistin等。

α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物在有機(jī)合成方法學(xué)方面，作為手性配體以及輔助試劑，廣泛應(yīng)用于不對(duì)稱催化合成中(Chem.Rev.1996,96,835).Whitesell,J,K；Meyers.A.IWhitesell,J.K;Whitesell,M.A.等人曾經(jīng)報(bào)道利用α-羥基-β-氨基類化合物輔助環(huán)己酮的不對(duì)稱烷基化，ee值可達(dá)95%。Yamaguchi,S;Brinkmeyer,R.S?(J.Am.Chem.Soc.1976,98,3032)等人曾以此類化合物作配體實(shí)現(xiàn)酮的不對(duì)稱氫化，取得良好效果。

wen-sen?Li,Marlboro(美國專利號(hào)：5,602,272)公開了一條紫杉醇側(cè)鏈的合成路線。其路線關(guān)鍵技術(shù)是以氨基酸為原料經(jīng)β-疊氮丙酮酸酯或β-胺基丙酮酸酯的還原再進(jìn)行拆分得到紫杉醇側(cè)鏈，制得α-羥基-β-氨基丙酸酯衍生物過程中，除去拆分步驟，還需要3步，而且反應(yīng)過程中要使用具有強(qiáng)腐蝕性的酰氯，易燃易爆的金屬氫化物以及需要零下78℃的苛刻反應(yīng)條件。Seung-Han?Lee,Jin?Yang(《Synthesis?of1,3-oxazolidines?by?copper-catalyzed?addition?ofacetone?and?ethyl?diazoacetate?to?imines》;Tetrahedron?Letters42(2001)3487-3490)等人以重氮乙酸乙酯、丙酮、亞胺為原料在三氟甲磺酸銅的催化下發(fā)生[3+2]環(huán)化反應(yīng)得到1,3-oxazolidines,然后經(jīng)對(duì)甲苯磺酸水解只能得到消旋的α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物，經(jīng)拆分可得光學(xué)純產(chǎn)物。但是目前合成方法存在以下不足：需要多步合成的方法才可獲得光學(xué)純的α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物；烷基取代的α-羥基-β-氨基丙酸酯衍生物的合成仍需要用當(dāng)量手性試劑；生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述缺陷，本發(fā)明的目的在于公開一種光學(xué)純?chǔ)?羥基-β-氨基丙酸酯衍生物的合成方法，原料價(jià)廉易得，制備路線短，操作簡單，易于工業(yè)化。本發(fā)明采用一步三組分反應(yīng)制備獲得目標(biāo)物如式(I)所示的α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物。本發(fā)明提供了一種合成抗癌藥紫杉醇需用的C-13側(cè)鏈(即，α-羥基-β-氨基丙酸乙酯衍生物)的制備方法。

本發(fā)明公開的一種光學(xué)純?chǔ)?羥基-β-氨基丙酸酯衍生物的制備方法，以亞胺、水和重氮為原料，以路易斯酸和手性布朗斯特酸為催化劑，經(jīng)共催化一步反應(yīng)制備得到如式(I)所示的所述α-羥基-β-氨基丙酸酯衍生物，其中，R¹、R²為芳香族基團(tuán)，R³為烷基，R⁴為氫或烷基。

式(I)

本發(fā)明α-羥基-β-氨基丙酸酯衍生物的制備方法，其反應(yīng)過程式(II)所示：

式(II)

本發(fā)明中，“光學(xué)純?chǔ)?羥基-β-氨基丙酸酯衍生物”是指具有有光學(xué)活性的氨基酸酯衍生物，對(duì)映異構(gòu)體過量值在85%-95%之間。

本發(fā)明α-羥基-β-氨基丙酸酯衍生物的制備方法，其具體步驟如下：

步驟(1)，稱取原料，按重氮∶水∶亞胺∶路易斯酸∶手性布朗斯特酸的摩爾比為1:1:1:0.001:0.002-10:100:1:2:2；各原料的比例范圍以亞胺用量為基準(zhǔn)。

優(yōu)選地，所述重氮∶水∶亞胺∶路易斯酸∶手性布朗斯特酸的摩爾比為=2:2:1:0.01:0.02。

步驟(2)，將所述亞胺和催化劑溶解于溶劑，并將水也加入其中，從而制得所述亞胺和催化劑的混合溶液。

步驟(3)，將重氮溶于溶劑混合均勻制成重氮溶液；所采用的溶劑及用量與步驟(2)中所用的溶劑及用量相同。通過蠕動(dòng)泵將該重氮溶液注入至步驟(2)制得的所述亞胺和催化劑的混合溶液中，常溫下攪拌1-2小時(shí)。

優(yōu)選地，通過蠕動(dòng)泵將該重氮溶液用1小時(shí)注入至所述亞胺和催化劑的混合溶液中。