[發明專利]一種5-乙酰基-2,4-二氯嘧啶的合成方法

無效

• 申請號: 201310004199.0
• 申請日: 2013-01-07
• 公開（公告）號: CN103058934A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 徐余冬;丁炬平;張仁延;余強
• 申請（專利權）人: 盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D239/30
• 分類號: C07D239/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種5-乙酰基-2,4-二氯嘧啶的合成工藝技術改進，屬醫藥，化工技術領域。

背景技術

5-乙?；?2,4-二氯嘧啶是一種淡黃色液體，是重要的醫藥中間體、原料。

現發現5-乙?；?2,4-二氯嘧啶的合成工藝，是采用以尿素，原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯為原料，直接反應對接上后，再由氫氧化鉀作堿關環，最后由三氯氧磷上氯得到目標產物5-乙?；?2,4-二氯嘧啶。路徑短，產品純度高，操作簡單，成本低。

發明內容

針對國內無文獻報道，本發明在以尿素，原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯為原料的前提下，嘗試進行實驗后，最終確定了本專利的工藝線路。嘗試線路是，以尿素，原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯為原料，直接反應對接上后，再由氫氧化鉀作堿關環，最后由三氯氧磷上氯后用石油醚和二氯甲烷過硅膠柱得到目標產物5-乙酰基-2,4-二氯嘧啶。采用此工藝，實現了5-乙?；?2,4-二氯嘧啶。并提高了目標產物的產率、和純度，降低了成本。?

本發明所述5-乙?；?2,4-二氯嘧啶的合成方法，是采用改進后路線進行反應以尿素，原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯為原料，直接反應對接上后，再由氫氧化鉀作堿關環，最后由三氯氧磷上氯后用石油醚和二氯甲烷過硅膠柱得到目標產物5-乙?；?2,4-二氯嘧啶。采用此工藝，實現了5-乙?；?2,4-二氯嘧啶的合成。

上述5-乙?；?2,4-二氯嘧啶的合成方法，其特征在于：所述改進以尿素，原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯為原料，直接反應對接上后，再由氫氧化鉀作堿關環，最后由三氯氧磷上氯后用石油醚和二氯甲烷過硅膠柱得到目標產物5-乙?；?2,4-二氯嘧啶。路徑短，操作簡單，成本低。

上述5-乙?；?2,4-二氯嘧啶的合成方法，其特征在于由三氯氧磷上氯后用石油醚和二氯甲烷過硅膠柱得到目標產物5-乙酰基-2,4-二氯嘧啶，相對于石油醚/乙酸乙酯過柱得到的純度更高。

上述5-乙?；?2,4-二氯嘧啶的合成方法，其特征在于：所述5-乙?；?2,4-二氯嘧啶的合成方法制得：在250ml單口瓶中加入尿素（20?克），原甲酸三乙酯（49.4?克）和乙酰乙酸乙酯（43.38?克）回流過夜次日過濾，乙醚洗滌濾餅得3-羰基-2-尿基甲叉-丁酸乙酯26.9?克。在單口瓶中加入7.5%氫氧化鉀（267?克），升溫至66℃左右在8分鐘內分批加完3-羰基-2-尿基甲叉-丁酸乙酯（26.9克）畢再攪拌1分鐘。濃鹽酸調節pH=5冷卻后析出固體過濾得5-乙?；?1H-2,4-二酮嘧啶6.1?克。在250ml單口瓶中加入5-乙酰基-1H-2,4-二酮嘧啶（6.1?克）三氯氧磷（60ml），N,N-二甲基苯胺（6.53?克）升溫至120℃攪拌5小時，旋干加入適量甲苯，冷卻加入少量碳酸鈉，再用飽和碳酸氫鈉中和，甲苯萃取3次，干燥旋干用石油醚/二氯甲烷過柱得目標產物5-乙酰基-2,4-二氯嘧啶2.61?克。

上述以尿素，原甲酸三乙酯，乙酰乙酸乙酯，氫氧化鉀和三氯氧磷等為原料合成5-乙?；?2,4-二氯嘧啶的化學反應及反應式如下：

（1）尿素，原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯的反應方程式為：

（2）反應完成，過濾以后與氫氧化鉀的反應方程式為：

（3）最后再與三氯氧磷反應的反應方程式為：

具體實施方式

實施例：

所述5-乙?；?2,4-二氯嘧啶的合成方法制得：在250ml單口瓶中加入尿素（20?克），原甲酸三乙酯（49.4?克）和乙酰乙酸乙酯（43.38?克）回流過夜次日過濾，乙醚洗滌濾餅得3-羰基-2-尿基甲叉-丁酸乙酯26.9?克。在單口瓶中加入7.5%氫氧化鉀（267?克），升溫至66℃左右在8分鐘內分批加完3-羰基-2-尿基甲叉-丁酸乙酯（26.9克）畢再攪拌1分鐘。濃鹽酸調節pH=5冷卻后析出固體過濾得5-乙?；?1H-2,4-二酮嘧啶6.1?克。在250ml單口瓶中加入5-乙酰基-1H-2,4-二酮嘧啶（6.1?克）三氯氧磷（60ml），N,N-二甲基苯胺（6.53?克）升溫至120℃攪拌5小時，旋干加入適量甲苯，冷卻加入少量碳酸鈉，再用飽和碳酸氫鈉中和，甲苯萃取3次，干燥旋干用石油醚/二氯甲烷過柱得目標產物5-乙?；?2,4-二氯嘧啶2.61?克。