[發明專利]一種氨曲南的制備方法

無效

• 申請號: 201310003600.9
• 申請日: 2013-01-06
• 公開（公告）號: CN103910721A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 蔣晨;洪榮川;郭子維
• 申請（專利權）人: 重慶福安藥業（集團）股份有限公司;重慶福安藥業集團慶余堂制藥有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬醫藥化工技術領域，具體的說，涉及一種氨曲南化合物的制備方法。?

背景技術

氨曲南是一種單環β-內酰胺類抗生素，由美國百時美施貴寶公司（BMS）研制開發。臨床用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染，如：尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內感染、婦科感染、術后傷口及燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染等。亦用于治療醫院內感染中的上述類型感染（如免疫缺陷病人的醫院內感染）。該化合物在美國專利US4775670中公開，其化學名稱為：[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧酸-1-甲基乙氧基)亞胺基]-乙酰基]氨基]—4-甲基-2-氧代-1-氮雜環丁烷磺酸，分子式為：C₁₃H₁₇N₅O₈S₂，分子量為：437.44，結構式如下所示：?

目前，國內外對氨曲南的制備方法報道并不多。美國專利US4775670公開了一種氨曲南化合物的制備方法，由2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基）亞氨基乙酸鹽酸鹽與（2S-反式）-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁烷基磺酸用二環己基碳二亞胺進行脫水反應，再用三氟乙酸/苯甲醚脫二苯甲基保護，制得氨曲南化合物。?

該路線以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）做溶劑，在二環己基碳二亞胺（DCC）作用下進行縮合，其缺陷為：（1）DMF極性大，溶解能力強，后處理時需多次洗滌，在除去DMF的同時也帶走了大量的產品，造成產品損失嚴重；（2）DCC和HOBt（N-hydroxybenzotriazole，1-羥基苯并三唑）的市場售價高，使得成品的生產成本過高。?

《中國新藥雜志》2008，5（17）：393~395，報道了一種氨曲南化合物的制備方法，主環的制備路線以-蘇氨酸為原料，經酯化、氨解、氨基保護、羥基保護、磺化、環合、脫保護等7步反應制得。氨曲南主環直接與頭孢他啶酯酰胺化，然后水解脫保護，轉晶及精制得到氨曲南。?

該方法采用TFA（trifluoroacetic?acid，三氟乙酸）脫保護，實際操作中發現中間體化合物（Ⅲ）在TFA體系中溶解性差，致使轉化率低。?

綜上所述，上述氨曲南的制備方法存在步驟繁瑣，原料價格昂貴，轉化率低等缺陷，不利于產業化生產。?

發明內容：

為克服現有技術存在的缺陷，本發明人通過深入的研究，創造性的發現了一種氨曲南的制備工藝，其具有操作簡便、轉化率高、產品質量好等優勢，成功克服了現有技術的不足。?

本發明的目的在于提供一種氨曲南的制備方法。?

本發明還提供了一種氨曲南化合物的制備方法，具體地說，包括以下操作步驟：?

（1）將式（Ⅰ）所示（S）-3-氨基-2-氧代-1-氮雜環丁烷磺酸與式（Ⅱ）所示（Z）-2-氨基-a-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯用有機溶劑溶解，在室溫條件下加入堿，攪拌反應完全后，冷卻至-20~10℃，滴加三氟乙酸，攪拌，過濾，干燥濾餅，得到式（Ⅲ）所示[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞胺基]-乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環丁烷磺酸；?

（2）將式（Ⅲ）所示[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞胺基]-乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環丁烷磺酸溶于甲酸中，加入苯甲醚，冷卻至-20~10℃，滴加鹽酸，攪拌，再加入乙酸乙酯，攪拌，過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，干燥，得式（Ⅳ）所示的氨曲南化合物，任選地，將所得氨曲南再在C1-C4的烷醇/水混合溶劑中進行重結晶；?

其中，式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）和式（Ⅳ）化合物的結構式如下：?

在本發明的一種實施方案中，其中，步驟1中（Z）-2-氨基-a-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯與（S）-3-氨基-2-氧代-1-氮雜環丁烷磺酸投料的摩爾比為1.0～1.5:1，優選地，為1.1:1。?

在本發明的一種實施方案，其中，步驟（1）所述的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、碳酸鉀，優選地，為三乙胺。?