[發(fā)明專利]一種氨曲南的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310003600.9
• 申請(qǐng)日: 2013-01-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103910721A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣晨;洪榮川;郭子維
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶福安藥業(yè)（集團(tuán)）股份有限公司;重慶福安藥業(yè)集團(tuán)慶余堂制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D417/12
• 分類號(hào): C07D417/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種式（Ⅳ）所示氨曲南化合物的制備方法，包括下述步驟：

（1）將式（Ⅰ）所示（S）-3-氨基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸與式（Ⅱ）所示（Z）-2-氨基-a-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯用有機(jī)溶劑溶解混合，在室溫條件下加入堿，攪拌反應(yīng)完全后，冷卻至-20~10℃，滴加三氟乙酸，攪拌，過(guò)濾，干燥濾餅，得到式（Ⅲ）所示[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞胺基]-乙酰基]氨基]—4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸；

（2）將式（Ⅲ）所示[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞胺基]-乙酰基]氨基]—4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸溶于甲酸中，加入苯甲醚，冷卻至-20~10℃滴加鹽酸，攪拌，再加入乙酸乙酯，攪拌，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，干燥，得式（Ⅳ）所示的氨曲南化合物，任選地，將所得氨曲南再在C1-C4的烷醇/水混合溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶；任選地，將所得氨曲南再在C1-C4的烷醇/水混合溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶；

其中，式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）和式（Ⅳ）化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟（1）中（Z）-2-氨基-a-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯與（S）-3-氨基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸投料的摩爾比為1.0～1.5:1，最優(yōu)選地，為1.1:1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟（1）所述的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、碳酸鉀，優(yōu)選地，為三乙胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟（1）所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、異丙醇、叔丁醇，最優(yōu)選地，為丙酮。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，有機(jī)溶劑與式（Ⅰ）化合物的投料比為50～150:1（V/m）。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟（1）中，三氟乙酸與式（Ⅰ）的摩爾比為1.0～3.0:1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟（2）所述鹽酸的濃度為0.5-2.5mol/L，優(yōu)選地，為2.0～2.5mol/L，其加入量為式（Ⅲ）化合物的2～3倍（V/m）；所述甲酸與鹽酸投料的體積比為1.5～3.0:1，優(yōu)選地，為1.75～2.25:1。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟（2）所述的C1-C4的烷醇/水混合溶劑選自20-95體積%的甲醇/水、45-95體積%的乙醇/水、異丙醇，優(yōu)選地，為85-95體積%的乙醇/水混合溶劑。

9.在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，優(yōu)選地，本發(fā)明提供的一種氨曲南化合物的制備方法，包括如下操作步驟：

（1）將式（Ⅰ）所示（S）-3-氨基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸與式（Ⅱ）所示（Z）-2-氨基-a-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯按照摩爾比1.1：1的投料比投入反應(yīng)瓶，以100倍（V/m）的丙酮溶解，在室溫條件下加入1.1當(dāng)量的三乙胺，攪拌2.5小時(shí)后，冷卻至0℃，滴加三氟乙酸，再攪拌1.5小時(shí)，過(guò)濾，干燥濾餅，得到式（Ⅲ）所示[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞胺基]-乙酰基]氨基]—4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸；

（2）將式（Ⅲ）所示[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞胺基]-乙酰基]氨基]—4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸溶于甲酸中，加入苯甲醚，冷卻至0℃后滴加2.5mol/L的鹽酸，完畢后升至室溫，攪拌2小時(shí)，再加入乙酸乙酯，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，干燥，得式（Ⅳ）所示的氨曲南化合物。

10.根據(jù)權(quán)利要求1和9所述的制備方法，優(yōu)選地，將粗品氨曲南加入到去離子水中，加熱攪拌溶解，加入活性炭吸附，過(guò)濾，冷卻，加入30%的乙醇/水混合溶劑，降溫至5～10℃，攪拌，析出固體，過(guò)濾，無(wú)水乙醇洗滌，干燥，得氨曲南化合物精制品。