[發明專利]頭孢唑肟鈉化合物、其制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201310003025.2
• 申請日: 2013-01-05
• 公開（公告）號: CN103044450A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 黃金秀
• 申請（專利權）人: 黃金秀
• 主分類號: C07D501/20
• 分類號: C07D501/20;C07D501/12;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體的說本發明涉及一種頭孢唑肟鈉化合物、其制備方法及其藥物組合物。

背景技術

頭孢唑肟鈉(Ceftizoxime?Sodium)，化學名稱為[6R-[6(，7((Z)]]-7[[2，3-二氫-2-亞氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，是由頭孢烯酸和氨噻肟酸合成的第三代頭孢菌素。性狀為白色或灰黃色結晶性粉末，幾無臭，熔點227℃(分解)。

頭孢唑肟鈉為第三代頭孢菌素類抗生素，與頭孢類抗生素母核相同，而其頭孢烯母核7位不同的側鏈影響該藥抗菌作用、組織分布、有效性、安全性。7位上的氨基噻唑甲氧亞氨基團增加了對質粒和染色體誘導的β-內酰胺酶的穩定性，對PBP有高度親和力，同時還顯示了廣譜抗菌活力；結構中的氨基噻唑環擴大了其對革蘭氏陰性菌的抗菌譜，如大腸桿菌、變形桿菌、沙雷氏菌的作用；連接在肟基上的甲基對革蘭氏陽性菌和陰性菌的是通過與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶酰化，抑制細菌中隔和細胞壁的合成，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結，使細胞分裂和生長受到抑制，細菌形態變長，最后溶解和死亡。頭孢唑肟主要與PBP-1A、PBP-1B和PBP-3結合，使細菌生長和繁殖受抑制，并溶解死亡。除此之外，對細菌的致死效應還應包括觸發細菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現出耐藥性。哺乳動物無細胞壁，不受β-內酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。

頭孢唑肟的抗菌作用特點是對大多數革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧菌厭氧菌均具有抗菌活性，因而在臨床上具有很重要的應用價值。

本品已在臨床應用多年，用于治療各種細菌所致的感染，取得良好的療效。主要適用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病。

臨床觀察結果顯示，頭孢唑肟鈉適用于防治成人和小兒各種類型的感染-炎癥性疾病，療效高，患者耐受性好，具有良好的藥代動力學特點。

中國申請CN201110065513.7公開了一種頭孢唑肟鈉結晶水合物，該頭孢唑肟鈉結晶水合物的分子式為C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂·nH₂O，n=1.5-1.85。該頭孢唑肟鈉結晶水合物具有較好的儲存穩定性。

中國申請CN201010201084.7公開了一種注射用頭孢唑肟鈉組合物無菌粉針，該無菌粉針含有99.0-99.9wt%頭孢唑肟鈉和0.10-1.00wt%苯甲酸鈉，其中頭孢唑肟鈉為結晶形式的頭孢唑肟鈉。

為了得到一種性能更優異的頭孢唑肟鈉化合物，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種頭孢唑肟鈉化合物，所述的頭孢唑肟鈉化合物在水中的溶解速率快，儲存穩定性高。

本發明的第二目的在于提供上述頭孢唑肟鈉化合物的制備方法。

本發明的第三目的在于提供含有上述頭孢唑肟鈉化合物的藥物組合物。

為了實現上述發明目的，本發明采取如下技術方案：

一種頭孢唑肟鈉化合物，所述頭孢唑肟鈉化合物為頭孢唑肟鈉水合物，所述頭孢唑肟鈉水合物的分子式為C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂·3.5H₂O。

所述的頭孢唑肟鈉化合物的制備方法，包括如下步驟：向頭孢唑肟鈉粗品中緩慢加入水/乙二醇的混合溶劑并攪拌，直至形成頭孢唑肟鈉的飽和溶液，混合溶劑中水和乙二醇的體積比為1-2：1，用三乙胺或乙酸調節藥液pH值至7.5-8，再加入活性炭，攪拌吸附，過濾脫碳除菌，得到澄清溶液，將澄清溶液移入反應釜中，于120-150℃的條件下放置24-36h，靜置降溫至60-70℃，開釜，滴加乙醇并緩慢攪拌，降溫至0-5℃，過濾，去離子水洗滌，減壓干燥，即得所述的頭孢唑肟鈉水合物。

所述反應釜于140-150℃的條件下放置24-30h。

所述乙醇與混合溶劑的體積比為3-4：1。

在滴加乙醇時的攪拌速率為15-20r/min。