[發明專利]氟比洛芬對乙酰氨基酚酯脂質微球注射劑、凍干脂質微球注射劑及制備方法

有效

• 申請號: 201310002641.6
• 申請日: 2013-01-04
• 公開（公告）號: CN103054800A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 楊凌;葛廣波;洪沫;寧靜;鄒超
• 申請（專利權）人: 無錫爾云科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/19;A61K31/216;A61P29/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 楊晞

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及非甾體類抗炎鎮痛藥物注射劑，特別涉及一種氟比洛芬對乙酰氨基酚酯脂質微球注射劑、凍干脂質微球注射劑及制備方法。

背景技術

非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一類具有解熱、鎮痛作用的藥物，其中多數藥物還兼有抗炎、抗風濕的作用，非甾體抗炎藥種類繁多，但從功能上大體可分為解熱鎮痛藥和抗炎鎮痛藥。非甾體抗炎藥都是通過抑制環氧合酶（Cyclooxygenase，COX）的活性，從而抑制花生四烯酸生成前列環素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2），最終起到抗炎鎮痛的作用。大多數非甾體抗炎藥的治療作用要歸功于其對COX-2的抑制，但其不良反應則來自其對COX-1酶的抑制。COX-1酶介導催化合成的前列腺素具有消化道粘膜保護作用，因此長期使用非甾體抗炎藥會產生嚴重的胃腸潰瘍、胃腸出血等副作用[Nat?New?Biol.1971Jun23;231(25):232-5]。發明人通過對氟比洛芬等芳基丙酸類藥物開展的系列前藥改造及衍生研究，發現將氟比洛芬與對乙酰氨基酚酯化后得到的酯類前藥氟比洛芬對乙酰氨基酚酯（其結構式見圖1），可經在人體肝臟中高度表達的羧酸酯酶水解為具有活性的兩個藥物分子—氟比洛芬和對乙酰氨基酚，并可在體內發揮明顯協同的抗炎鎮痛作用；同時其服用劑量較對乙酰氨基酚與氟比洛芬均大幅下降，進而可有效降低高劑量對乙酰氨基酚引發的肝腎毒性以及氟比洛芬引發的胃腸損傷，大大提高用藥安全性。

抗炎藥物的水溶液在靜脈注射時局部或血管刺激較大，為臨床應用帶來一定困難。脂質微球是一種粒徑達到納米級的O/W型乳劑，主要是以植物油為油相，以磷脂為乳化劑，其長期物理穩定性良好，無絮凝和聚集現象。脂質微球由于粒徑在50-200nm之間，靜脈刺激性小，同時對血管壁尤其是炎癥部位的血管壁有較高的親和性，藥物緩慢有序釋放，濃度超過臨近正常部位的幾十至數百倍，能夠達到靶向治療的目的[Adv?Drug?Deliv?Rev.1996,20(2-3):113-115]。脂質微球注射液的良好溶劑性質、幾乎無毒性以及得天獨厚的炎癥靶向性使其尤為適合于作為非甾體抗炎藥的載體，依據藥物自身的溶解性質，可分別存在于在脂質微球注射液的油相、水相或界面膜中，不易析出和氧化，提高物理和化學穩定性。

如果能將氟比洛芬對乙酰氨基酚酯制成脂質微球注射劑，必將提供一種用量小、安全性高、長期穩定性好、靜脈刺激性小的新型注射用非甾體抗炎藥，造福廣大患者，但是目前尚未見有相關報道。

發明內容

本發明目的之一在于針對現有技術的不足，提供一種氟比洛芬對乙酰氨基酚酯脂質微球注射劑。

本發明目的之二在于提供一種氟比洛芬對乙酰氨基酚酯脂質微球注射劑的制備方法。

本發明目的之三在于提供一種氟比洛芬對乙酰氨基酚酯凍干脂質微球注射劑。

本發明目的之四在于提供一種氟比洛芬對乙酰氨基酚酯凍干脂質微球注射劑的制備方法。

為達到本發明的目的之一，采用如下技術方案：

一種氟比洛芬對乙酰氨基酚酯脂質微球注射劑，按照重量百分比包括如下成分：氟比洛芬對乙酰氨基酚酯0.1wt%-4wt%、注射用油1wt%-30wt%、乳化劑1wt%-10wt%、穩定劑0-2wt%、注射用水54wt%-97.9wt%。

所述氟比洛芬對乙酰氨基酚酯為本發明在前期研究中自行合成的全新化合物，其合成工藝在申請號為201110187453.6的專利申請中有詳細描述。

所述氟比洛芬對乙酰氨基酚酯在本發明所述的脂質微球注射劑中的重量百分比為0.1wt%-4wt%，例如可以是0.1wt%-2.4wt%、1.7wt%-3.2wt%、0.8wt%-4wt%、0.1wt%、0.2wt%、0.5wt%、0.7wt%、0.91wt%、1%、1.1wt%、1.3wt%、1.5wt%、1.67wt%、1.9wt%、2wt%、2.25wt%、2.5%、2.83wt%、3wt%、3.34wt%、3.5wt%、3.86wt%、4wt%；優選為0.5wt%-3wt%；進一步優選為1wt%-2wt%。