[發(fā)明專利]阿霉素復合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310002466.0
• 申請日: 2013-01-04
• 公開（公告）號: CN103156872A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發(fā)明（設計）人: 湯朝暉;于海洋;宋萬通;李明強;陳學思
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K47/34;A61P35/00;A61P35/02;C08G81/00
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;李玉秋

技術領域

本發(fā)明涉及高分子藥物領域，尤其涉及一種阿霉素復合物及其制備方法

背景技術

阿霉素（DOX）屬于蒽環(huán)類抗生素，其作用機制是阿霉素分子嵌入DNA的雙螺旋結構，改變DNA的模板性質，抑制核酸的合成，從而起到抗腫瘤的作用。自上世紀60年代以來，阿霉素廣泛用于臨床化療，目前主要用于治療急性白血病、乳腺癌、小細胞型肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤。阿霉素的臨床使用方法多為以靜脈滴注的方式給藥。靜脈滴注后阿霉素會迅速分布全身，毒副作用大，例如會引起骨髓抑制、脫發(fā)、心臟毒性等。同時，阿霉素在血液中半衰期短，達到病灶部位的比例很低，藥效較差。

為了提高藥效，近年來國內(nèi)外開發(fā)了一系列基于高分子載體材料的阿霉素復合物，如：阿霉素脂質體、阿霉素微球、阿霉素毫微粒和阿霉素乳劑等。這類高分子載體材料可有效的將藥物分子分散到其中，利用載體的各種響應方式，實現(xiàn)藥物的輸送和控制釋放，為腫瘤的治療提供了新的給藥途徑。腫瘤部位具有血管豐富、血管壁間隙較寬、結構完整性差，淋巴回流缺失等特點，使得大分子類物質和脂質顆粒具有高通透性和滯留性。因而，納米至微米尺寸的藥物擔載體系具有顯著的“增強的滲透和滯留效應”，即EPR效應。利用EPR效應這種被動靶向方式，可使藥物在腫瘤部位有效聚集，同時減小非病灶部位的毒副作用。

然而，常見的載藥體系不僅載藥量低，且難以克服初期暴釋。為克服這一問題，有研究者改用“化學擔載”的方法將藥物鍵合到高分子載體上，這種方法能夠有效改善藥物的溶解性，提高原藥療效的同時降低了藥物的毒副作用。如專利號為200810050407.X的中國專利公開了一種高分子鍵合阿霉素藥、其納米膠囊及其制備方法，其中，制備的聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素鍵合藥是利用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的羧基與阿霉素的氨基縮合形成共價鍵實現(xiàn)阿霉素擔載的。但是采用“化學擔載”的方法制備鍵合藥，無法確知鍵合藥物在何時、何處、以何種方式斷裂，也無法確知其有效成分，不利于鍵合藥的使用。

與化學擔載相比，物理擔載由于具有藥物擔載過程簡單、藥物釋放機制明確的優(yōu)點而獲得廣泛的應用。物理擔載主要利用靜電作用、疏水作用和電子堆積作用等物理方式將藥物擔載于載體材料上。

目前，已有多種利用聚合物載體物理擔載抗癌藥物的方式進入臨床研究，少數(shù)已經(jīng)上市，如利用脂質體擔載阿霉素的Doxil和利用蛋白包裹紫杉醇的Abraxane。但是在現(xiàn)有抗癌藥物中，只有少數(shù)如Doxil是以物理擔載方式制備的阿霉素藥物，并且利用其他載體以物理擔載方式擔載阿霉素的研究較少，遠遠不能滿足市場的需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種阿霉素復合物，該復合物通過靜電作用的方式擔載阿霉素，在生理條件下可穩(wěn)定存在，且阿霉素的釋放具有pH敏感性。

本發(fā)明提供了一種阿霉素復合物，由阿霉素和具有式（I）結構的聚合物通過靜電作用復合形成，

（I）；

式（I）中，R¹獨立的選自C2~C10的直鏈烷基、C3~C10的支鏈烷基、苯基或R′-CO-，R′獨立的選自C2~C10的直鏈烷基、C3~C10的支鏈烷基或苯基；

R²獨立的選自C1~C20的烷基或取代的C1~C20的烷基;

R³獨立的選自H原子或陽離子；

L獨立的選自-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

m為聚合度，40≤m≤250；x，y，z為聚合度,10≤2x+y+z≤5000，5%≤y/(2x+y+z)≤80%。

優(yōu)選的，R²獨立的選自C1～C10的烷基或取代的C1～C10的烷基，所述取代的烷基的取代基選自酮縮醇、醛縮醇、羥基、醛基、氨基、巰基和糖殘基中的一種或多種；

R³獨立的選自H原子、金屬陽離子或有機陽離子。

優(yōu)選的，R³獨立的選自H原子、鈉離子、鉀離子、鎂的亞群、胺離子或氨基酸離子。

優(yōu)選的，30≤2x+y+z≤300，5%≤y/(2x+y+z)≤50%。

優(yōu)選的，R¹為C6烷基、R²為甲基、R³為氫原子或鈉離子、L為-CH₂-CH₂-。