[發明專利]一種新的伊伐布雷定制備方法

有效

• 申請號: 201310001749.3
• 申請日: 2013-01-05
• 公開（公告）號: CN103012268A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 洪承杰;陳言德;劉德龍;朱萬里
• 申請（專利權）人: 江蘇宇田生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 杜靜靜

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及到一組如式I所示的苯并環丁烷化合物伊伐布雷定的制備。

背景技術

伊伐布雷定，如式I所示化合物，化學名：7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并環丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1,3,4,5-四氫化-2氫-苯并氮雜卓-2-酮，臨床上可以用于治療各種心肌缺血，例如心絞痛、心肌梗塞和相關的節律紊亂，是一種治療前景非常廣闊的新一代心血管類藥物。

I?

目前，伊伐布雷定的合成主要有以下幾種：

方法一：

?

R基團代表鹵素、二氧戊環、二氧己環等。

方法二：

R基團代表鹵素、二氧戊環、二氧己環等。

從現有的伊伐布雷定合成方法中可以看出，無論哪種方法，對接反應收率都較低，合成過程中且需要用到高壓釜，需要多步重結晶，溶劑消耗量大，導致化合物I的制備操作繁瑣，制備成本高。直接導致了鹽酸伊伐布雷定的制備成本高以及制備難度大，不適合工業放大生產。

發明內容

鑒于目前伊伐布雷定巨大的藥用價值以及其合成的較大難度，本發明提供一種新的伊伐布雷定的制備方法。該方法合成路線短，操作簡單，所用原料已有詳細的制備方法，制備方法簡單，成本低廉，大大降低伊伐布雷定的合成難度。

為達到上述目的，本發明采取的技術方案為：一種新的伊伐布雷定的制備方法，合成路線如下：

?

具體步驟為：化合物III在堿的催化下與化合物IV在反應溶劑中進行反應，經過后處理得到化合物II，化合物II在催化劑和甲酸銨的體系下進行氫化反應，反應得化合物I，即伊伐布雷定。

所述堿為碳酸鹽與碘化鹽的混合物。

所述化合物III與化合物IV的摩爾比為：1:（1-3）。

所述的后處理具體為：冷卻，加入1mol/L的鹽酸分層，收集水層，水層用氫氧化鈉調節至pH=9-11，用乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮濾液至干。

所述的反應溶劑為丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮、乙酸乙酯或無水乙醇的任意一種。

所述的化合物III中的R為氟、氯、溴或碘。

所述的催化劑為鈀炭，不需任何處理且無水分要求。

所述氫化反應的氫源為甲酸銨提供，和反應底物即化合物II的摩爾比為1:（1-10），優選1:（3-7）。

所述氫化反應的壓力為1-20atm，優選常壓，即1atm。

所述氫化反應的溫度為20-80℃，優選30-60℃。

所述氫化反應的溶劑為醇類，優選沸點較低的醇類，更優選甲醇或乙醇。

本發明所述方法合成路線短，操作簡單，大大降低伊伐布雷定的合成難度，且成本低廉，產品收率高，最主要的是安全性好，不涉及高壓氫化，具有很好的產業化基礎和應用價值。

具體實施方式

以下結合具體實施方式對本發明進行詳細說明。

實施例1：

取2.96g化合物III，其中R為Cl，2.44g化合物IV，1.38g碳酸鉀和1.50g碘化鈉于50mL甲基異丁基甲酮中回流反應6h，冷卻，加入50mL的1N的鹽酸，分層，收集水層，水層用氫氧化鈉調節至pH=10，用乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮濾液至干得中間體4.5g，即7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并環丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]?丙基)-1,3,-二氫化-2氫-苯并氮雜卓-2-酮；

于50?mL反應瓶中，加入2.0?g?7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并環丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]?丙基)-1,3,-二氫化-2氫-苯并氮雜卓-2-酮，20?mL甲醇，0.3g?甲酸銨，0.2g?鈀炭，氫化反應壓力為1atm，升溫至30℃攪拌4?小時，過濾，濾液濃縮至干得2.0g?伊伐布雷定。收率：96.2%，HPLC:98.5%。

實施例2：

取3.40g化合物III，其中R為Br，2.44g化合物IV，0.69g碳酸鉀和1.50g碘化鉀于50mL丙酮中回流反應12h，過濾，濃縮濾液，剩余物加入50mL的1N的鹽酸，用氫氧化鈉調節至pH=9，用乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮濾液至干得中間體4.6g，即7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并環丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]?丙基)-1,3,-二氫化-2氫-苯并氮雜卓-2-酮；