[發明專利]一種多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201310001172.6
• 申請日: 2013-01-04
• 公開（公告）號: CN103910676A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 胡文浩;馬曉初;江俊;郭震球;史滔達
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于藥物合成化學技術領域，涉及一種多取代四氫異喹啉衍生物的制備方法。

背景技術

多取代四氫異喹啉是許多天然產物的重要中間體骨架結構，在天然產物Ecteinascidin-743，Cyanocycline?A，Bioxalomycin?β2，(-)-Lemonomycin以及(-)-Cribrostatin4中都具有類似的高度取代的四氫異喹啉結構片段。(Org.Lett.2003，2095-2098；J.Org.Chem.2011，5283-5294；J.Am.Chem.Soc.2007，15460-25461；J.Am.Chem.Soc.2003，15000-15001；J.Am.Chem.Soc.1986，2478-2479；Angew.Chem.Int.Ed.2007，1517-1520)。傳統的多取代四氫異喹啉衍生物的化學合成方法有通過喹啉和手性氨基酸多步驟合成多取代的四氫異喹啉或者通過復雜的環化反應構建四氫異喹啉環(Eur.J.Org.Chem.2005，663-672；Chem.Eur.J.2011，4905-4913)。上述傳統的合成多取代四氫異喹啉衍生物的方法存在很大的局限性：不僅需要先構建復雜的前體化合物也需要多步驟合成，操作繁瑣，反應條件苛刻，底物適用性較窄，產物結構不夠多樣性等缺點。至今還沒有一種通用的合成高非對映選擇高光學純度的多取代四氫異喹啉衍生物的通用方法。

發明內容

本發明的目的是公開一種原料價廉易得，操作簡單，選擇性好，底物實用性廣的一步法制備出如通式(II)所表示的一系列多取代四氫異喹啉衍生物的方法。本發明合成的高非對映選擇性高光學純度的多取代四氫異喹啉衍生物是重要的化工和醫藥中間體。

為了達到上述目的，本發明的方法是用重氮化合物，烷氧酰胺，芳胺，鄰丙烯酸酯苯甲醛，叔丁醇鉀為原料，手性磷酸，酸添加劑，對傘花烴二氯化釕為催化劑，實現了高非對映選擇性高光學純度合成多取代四氫異喹啉衍生物。

本發明提供一種如式(II)所示的多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法，以重氮、烷氧酰胺、芳胺、鄰丙烯酸酯苯甲醛、叔丁醇鉀為原料，以手性磷酸、酸添加劑、對傘花烴二氯化釕為催化劑；以有機溶劑為溶劑，以分子篩為吸水劑，經過反應后，除去溶劑，得到粗產物；經柱層析，得到所述多取代四氫異喹啉衍生物。

多取代四氫異喹啉衍生物的通式如結構式(II)所示：

式(II)

式中：Ar¹為對溴苯基，對氟苯基，對氯苯基，對碘苯基，對甲基苯基，間甲基苯基等；Ar²為芳基，苯基，對氟苯基，對溴苯基，間甲氧基苯基，間溴苯基，對甲基苯基等；R¹為甲基，乙基，芐基等。

其中，所述重氮∶烷氧酰胺∶芳胺∶鄰丙烯酸酯苯甲醛∶叔丁醇鉀∶手性磷酸∶酸添加劑∶對傘花烴二氯化釕的比例為1.0-2.0∶1.0-2.0∶0.8-1.2∶0.8-1.5∶1.0-2.5∶0.05-0.1∶0.05-0.5∶0.01-0.5。分子篩投料量為2-5克每毫摩爾重氮化合物。

其中，所述鄰丙烯酸酯苯甲醛是由鄰溴苯甲醛經heck反應制備得到，包括(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯、(E)-乙基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯、(E)-芐基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯。

其中，所述重氮溶液是將重氮溶解于有機溶劑中形成，用于溶解重氮的所述有機溶劑的量為25-30ml/mmol鄰丙烯酸酯苯甲醛；所述重氮是芳基重氮乙酸酯。

其中，所述重氮由相應的酯和疊氮化合物加堿制備得到(請參閱J.Org.Chem.1968，33，3610-3618)。

其中，所述吸水劑分子篩的加入量為2-5g/mmol鄰丙烯酸酯苯甲醛。

其中，所述有機溶劑是氯代烷烴、甲苯或二甲苯，所述有機溶劑的加入量為25-30ml/mmol鄰丙烯酸酯苯甲醛。

其中，所述柱層析采用體積比為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5的溶液進行。

其中，所述烷氧酰胺是氨基甲酸芐酯；所述芳胺是對溴苯胺，對氟苯胺，對氯苯胺，對碘苯胺，對甲基苯胺，間甲基苯胺；所述酸添加劑是L-酒石酸，L-扁桃酸，L-樟腦磺酸。

其中，所述手性磷酸包括R型和S型，其結構式如式(I)所示，

式(I)

其中，Ar為三苯基硅基，苯基，對甲苯基，對甲氧苯基，對氟苯基，3，5-二氟苯基，對三氟甲苯基，3，5-二三氟苯基或9-菲基。