[發(fā)明專利]一種用于制備索非那新或其鹽的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280074426.0
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號(hào): CN104411687A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T·V·科夫提斯;R·R·索尼;B·B·博達(dá);R·C·古迪卡;V·S·帕特爾
• 申請（專利權(quán)）人: 法爾瑪贊公司
• 主分類號(hào): C07D217/06
• 分類號(hào): C07D217/06;C07D401/12;C07D453/02
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;張全信

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于制備索非那新(Solifenacin)或其鹽的改進(jìn)的方法，更具體地本發(fā)明涉及一種用于制備高純度索非那新或其鹽的經(jīng)濟(jì)上可行并且工業(yè)上有利的方法。

發(fā)明背景

式I的索非那新鹽，尤其是索非那新琥珀酸鹽作為一種毒蕈堿M₃-受體拮抗劑并且用于對癥治療機(jī)能亢進(jìn)膀胱患者的緊急失禁和/或排尿頻率增加以及排尿尿急。索非那新在化學(xué)上被稱為(1S，3′R)-奎寧環(huán)-3′-基-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羧酸酯。商業(yè)上，索非那新琥珀酸鹽以商品名是可得的。

EP0801067公開了一種用于制備索非那新、其外消旋混合物或其生物活性純異構(gòu)體(1S，3′R)的方法。該專利公開了奎核醇與1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酰衍生物在氫化鈉存在下的反應(yīng)。進(jìn)一步地，該專利公開了1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉與活化的奎核醇衍生物例如氯甲酸酯或碳酸酯衍生物在吡啶存在下的縮合。獲得的外消旋化合物通過手性高壓液相色譜解析。該方法的主要缺點(diǎn)是使用柱層析用于純化索非那新堿以及長的反應(yīng)時(shí)間，其使該方法存工業(yè)上不適合。

EP1879867公開了索非那新的制備，其通過在第一堿的存在下縮合(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉與一種鹵代烷基鹵代甲酸酯以產(chǎn)生鹵代烷基-1，2，3，4-四氫異喹啉氨基甲酸酯，其隨后轉(zhuǎn)化為索非那新。在本申請的可選方法中，(R)-3-奎核醇與鹵代烷基鹵代甲酸酯在堿的存在下縮合以得到鹵代烷基-奎核醇基碳酸酯，其轉(zhuǎn)化為索非那新。該反應(yīng)過程是冗長的，同時(shí)縮合的兩個(gè)步驟需要使用兩種不同的堿限制了它的成本效率。

EP1757604公開了(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉與離去基團(tuán)例如1H-咪唑-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基-氧、3-甲基-1H-咪唑-3--1-基或氯的反應(yīng)，并且在存在氫化鈉作為堿以及甲苯和二甲基甲酰胺的混合物或甲苯單獨(dú)作為反應(yīng)介質(zhì)下與(R)-3-奎核醇進(jìn)一步縮合。該縮合反應(yīng)涉及使用有害的氫化鈉以及使用柱層析用于純化中間體乙基(R)-奎寧環(huán)-3-基碳酸酯，所以該反應(yīng)的處理是困難的并且是耗費(fèi)時(shí)間的；進(jìn)一步地，所使用的離去基團(tuán)是昂貴的。如此得到的索非那新的純度和收率在申請中沒有報(bào)導(dǎo)。

WO2010/103529公開了一種制備索非那新的方法，該方法通過使(R)-3-奎核醇與二(芳基)碳酸酯反應(yīng)以形成芳基碳酸酯取代的(R)-3-奎核醇，其與(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉進(jìn)一步縮合以提供索非那新。這種方法的主要缺點(diǎn)是其低收率和形成不期望的異構(gòu)體，其需要額外的純化步驟。

WO2008/120080公開了一種制備索非那新的方法，該方法通過使(R)-3-奎核醇與1，1-羰基-二-(1，2，4-三唑)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，接著在三乙胺存在下與(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉縮合以提供索非那新。所用的試劑，即1，1-羰基-二-(1，2，4-三唑)是昂貴的。顯而易見的是，需要大體積的溶劑并且反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行。

根據(jù)印度申請2668/MUM/2008的一個(gè)實(shí)施方式，描述了芳基/雜芳基/取代雜芳基碳酸酯或氯甲酸酯與(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉在堿存在下的反應(yīng)，其在堿存在下與(R)-3-奎核醇進(jìn)一步反應(yīng)以獲得索非那新堿。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在堿存在下芳基/雜芳基/取代雜芳基碳酸酯或氯甲酸酯與(R)-3-奎核醇的反應(yīng)，其在堿存在下與(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉進(jìn)一步反應(yīng)以獲得索非那新堿。這些方法的缺點(diǎn)是得到的關(guān)鍵中間體收率和純度低，其最終導(dǎo)致了昂貴的最終產(chǎn)品。

已知的是合成的化合物可能包含外來化合物或由它們的合成或降解產(chǎn)生的雜質(zhì)。雜質(zhì)可能是未反應(yīng)的起始物料、反應(yīng)副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。活性藥物成分(API)中的雜質(zhì)可產(chǎn)生于API本身的降解或在API制備期間，它們是不期望的并且可能是有害的。而且，需要控制這些雜質(zhì)在成品劑型中的水平并且確保雜質(zhì)以最低的可能水平存在，即使不可能測定結(jié)構(gòu)。

以上所述用于制備索非那新堿或其鹽的方法涉及長的反應(yīng)時(shí)間、有害的試劑和在高溫下蒸餾溶劑，其導(dǎo)致了較高的雜質(zhì)形成以及增加的生產(chǎn)成本。因此需要開發(fā)具有高收率、處理安全并且適于工業(yè)應(yīng)用的有效方法。

發(fā)明概述

因此本發(fā)明的一個(gè)目的是提供改進(jìn)的方法用于制備索非那新或其鹽，其克服了現(xiàn)有技術(shù)方法的缺點(diǎn)并且產(chǎn)生成本有效的工業(yè)產(chǎn)品，而不損害產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。