[發(fā)明專利]一種用于制備索非那新或其鹽的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280074426.0
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN104411687A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: T·V·科夫提斯;R·R·索尼;B·B·博達;R·C·古迪卡;V·S·帕特爾
• 申請（專利權(quán)）人: 法爾瑪贊公司
• 主分類號: C07D217/06
• 分類號: C07D217/06;C07D401/12;C07D453/02
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;張全信

1.一種用于制備式I的化合物的方法，

包含以下步驟：

a)將式II的化合物

與式III的化合物反應(yīng)；

其中R代表以下之一：

并且R′代表以下之一：

或烷基；

以形成式A的化合物或式B的化合物，

其中如果R′不是或烷基，R和R′如以上所限定；

b)用式IV的化合物處理任選地在原位獲得的式A的化合物或式B的化合物；

c)任選地分離索非那新游離堿；并且

d)任選地轉(zhuǎn)化索非那新游離堿為索非那新鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式II的化合物與式III的化合物之間的所述反應(yīng)在選自下列的合適的溶劑中進行：極性非質(zhì)子溶劑或非極性溶劑例如乙腈、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或其混合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中用式IV的化合物處理式A的化合物或式B的化合物在選自下列的溶劑中進行：極性非質(zhì)子溶劑或非極性溶劑例如乙腈、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或其混合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中用于獲得索非那新鹽的酸選自無機酸例如鹽酸和氫溴酸，或有機酸例如琥珀酸、草酸和酒石酸。

5.由權(quán)利要求1所述的方法獲得的式A的化合物，其中R具有如以上限定的含義。

6.包含如由HPLC測量的以小于0.1面積-％的量的1-({[(1S)-1-苯基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}氧)吡咯烷-2，5-二酮(雜質(zhì)X)的索非那新或其鹽。

7.包含如由HPLC測量的以小于0.1面積-％的量的二[(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基]甲基酮(雜質(zhì)Y)的索非那新或其鹽。

8.包含如由HPLC測量的以小于0.1面積-％的量的(1′S，3R)-3-[[(1′-苯基-1′，2′，3′，4′-四氫-2’-異喹啉基)羰基]氧]奎寧環(huán)1-氧化物(雜質(zhì)Z)的索非那新或其鹽。

9.索非那新或其鹽，其具有大于99％的純度，包含由HPLC測量的每種以小于大約0.2面積-％的量的雜質(zhì)X、雜質(zhì)Y或雜質(zhì)Z的至少一種。

10.根據(jù)權(quán)利要求8至11所述的索非那新或其鹽，其具有如由HPLC測量的大約99％至大約99.99％的總純度。

11.分離的雜質(zhì)1-({[(1S)-1-苯基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}氧)吡咯烷-2，5-二酮。

12.分離的雜質(zhì)二[(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基]甲基酮。

13.藥物組合物，其包含基本上不含雜質(zhì)X雜質(zhì)、雜質(zhì)Y和雜質(zhì)Z的索非那新或其鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

14.藥物組合物，其包含由本文公開的方法制備的索非那新或其鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。