[發明專利]用氯丙酮制備美托咪定的方法

有效

• 申請號: 201280072210.0
• 申請日: 2012-11-15
• 公開（公告）號: CN104245678A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 弗洛倫斯奧·薩拉戈薩道爾沃德;安娜·庫勒撒;史蒂芬·埃琳娜;羅伯特·布約克;茲比格紐·沃貝;克里斯托弗·沃伊切霍夫斯基
• 申請（專利權）人: 隆薩有限公司
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56;A61K31/4164
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 李獻忠

技術領域

本發明公開了一種從1-溴2,3-二甲基苯和氯丙酮開始制備美托咪定的方法。

背景技術

美托咪定是式(XX)的化合物，其為α2腎上腺素激動劑，目前被用作獸用鎮靜劑和止痛劑且被認為是麻醉劑。

美托咪定是4-烷基咪唑。在氮基團處不含其它取代基的4-烷基咪唑通常為兩種互變異構體的混合物。例如，就美托咪定而言，如果美托咪定溶解或為非結晶狀態，則兩種互變異構形式(由式(XX)的化合物和式(XX-T)的化合物表示)通常會互變。互變異構形式中的一種占優勢還是它們等量存在取決于各種因素，例如pH、溶劑或溫度。

在本文中，式(XX)用于美托咪定，意指包括兩種互變異構形式及其混合物。

US?2010/0048915?A公開了一種通過使用格氏試劑使鹵代咪唑與2,3-二甲基苯甲醛反應制備美托咪定的方法。Cordi?et?al.,Synth.Commun.1996,26,1585-1593公開了通過4-咪唑甲醛與2,3-二甲基苯基溴化鎂的反應制備美托咪定。

WO?00/42851?A公開了美托咪定用于抑制海洋表面的生物淤積的用途。

已知的式(XX)的化合物的制備方法一般使用保護基團，例如三苯基甲基(三苯甲基)殘基，其引起高物質消耗并且需要保護/去保護步驟。因此，這些合成法耗時長并且昂貴。此外，還使用較貴且非現成的起始原料。

需要一種無需保護基團、通過較便宜的底物開始、避免產生大量廢物且具有令人滿意的產量的合成途徑。

發明內容

在下文中，如果不另外說明，則：

鹵素是指F、Cl、Br或I，優選地，Cl、Br或I；

“烷基”是指直鏈烷基、支鏈烷基、環狀或環烷基，優選地是指通常接受意義上的直鏈或支鏈烷基，除非另有說明。“烷基”的實例包括甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片基、金剛烷基等；

“環狀烷基”或“環烷基”意指包括環脂肪族、雙環脂肪族以及三環脂肪族殘基；

“烷烴”是指直鏈、支鏈或環烷烴，優選地指，直鏈或支鏈烷烴；

“烷醇”是指羥基烷烴，具有含如上定義的含義的烷烴及其優選的實施方式；

Ac?????????乙酰基；

tBu????????叔丁基；

DBU????????1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯；

DABCO??????1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；

DMF????????N,N-二甲基甲酰胺；

己烷???????同分異構己烷的混合物；

NMP????????N-甲基-2-吡咯烷酮；

OTf????????三氟甲烷磺酸鹽，也稱作三氟甲磺酸鹽；

氨基磺酸???HO-SO₂-NH₂；

THF????????四氫呋喃；

二甲苯?????1,2-二甲基苯，1,3-二甲基苯，1,4-二甲基苯或其混合物。

本發明的主題是一種用于制備式(XX)的化合物的方法，

所述方法包括四個步驟，所述四個步驟為步驟(Q1)、步驟(Q2)、步驟(N)和步驟(M1)；

在步驟(M1)中制備式(XX)的化合物；

步驟(M1)包括反應(M1-reac)；

反應(M1-reac)為在式(XXI)的化合物、試劑(M-reag)和試劑(M-A)之間的在溶劑(M-solv)中的反應；

試劑(M-reag)選自：對甲苯磺酰基甲基異氰化物、三氟甲烷磺酰基甲基異氰化物、甲磺酰基甲基異氰化物、苯磺酰基甲基異氰化物、4-乙酰氨基苯磺酰基甲基異氰化物及其混合物；

試劑(M-A)選自：氨、氨基磺酸、對甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺、脲、烏洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺及其混合物；

溶劑(M-solv)選自：N,N-二甲基甲酰胺、C1-6烷醇、甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺及其混合物；

在步驟(N)中制備式(XXI)的化合物；

步驟(N)包括反應(N-reac)；

反應(N-reac)為式(XXII)的化合物與催化劑(N-cat)的反應；