[發明專利]用氯丙酮制備美托咪定的方法

有效

• 申請號: 201280072210.0
• 申請日: 2012-11-15
• 公開（公告）號: CN104245678A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 弗洛倫斯奧·薩拉戈薩道爾沃德;安娜·庫勒撒;史蒂芬·埃琳娜;羅伯特·布約克;茲比格紐·沃貝;克里斯托弗·沃伊切霍夫斯基
• 申請（專利權）人: 隆薩有限公司
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56;A61K31/4164
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 李獻忠

1.一種用于制備式(XX)的化合物的方法；

所述方法包括四個步驟，所述四個步驟為步驟(Q1)、步驟(Q2)、步驟(N)和步驟(M1)；

在步驟(M1)中制備式(XX)的化合物；

步驟(M1)包括反應(M1-reac)；

反應(M1-reac)為在式(XXI)的化合物、試劑(M-reag)和試劑(M-A)之間的在溶劑(M-solv)中的反應；

試劑(M-reag)選自：對甲苯磺?；谆惽杌?、三氟甲烷磺酰基甲基異氰化物、甲磺?；谆惽杌铩⒈交酋；谆惽杌?、4-乙酰氨基苯磺酰基甲基異氰化物及其混合物；

試劑(M-A)選自：氨、氨基磺酸、對甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺、脲、烏洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺及其混合物；

溶劑(M-solv)選自：N,N-二甲基甲酰胺、C_1-6烷醇、甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺及其混合物；

在步驟(N)中制備式(XXI)的化合物；

步驟(N)包括反應(N-reac)；

反應(N-reac)為式(XXII)的化合物與催化劑(N-cat)的反應；

催化劑(N-cat)選自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、HCl、HBr、H₂SO₄、HNO₃、H₃PO₄、HClO₄、BCl₃、BBr₃、BF₃OEt₂、BF₃SMe₂、BF₃THF、MgCl₂、MgBr₂、MgI₂、AlCl₃、Al(O-C_1-4烷基)₃、SnCl₄、TiCl₄、Ti(O-C_1-4烷基)₄、ZrCl₄、Bi₂O₃、BiCl₃、ZnCl₂、PbCl₂、FeCl₃、ScCl₃、NiCl₂、Yb(OTf)₃、Yb(Cl)₃、GaCl₃、AlBr₃、Ce(OTf)₃、LiCl、Cu(BF₄)₂、Cu(OTf)₂、NiBr₂(PPh₃)₂、NiBr₂、NiCl₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PtCl₂、InCl₃、酸性無機固體物質、酸性離子交換樹脂、用無機酸處理過的碳及其混合物；

步驟(Q1)包括反應(Q1-reac)；

反應(Q1-reac)是式(XXV)的化合物與試劑(Q1-reag)的反應；

R1為Br、Cl、或I；

試劑(Q1-reag)選自：鋰、鎂、鋁、鋅、鈣、丙基氯化鎂、丙基溴化鎂、丁基鋰及其混合物；

步驟(Q2)包括反應(Q2-reac)；

反應(Q2-reac)是反應(Q1-reac)的反應產物與氯丙酮的反應；

式(XXII)的化合物通過反應(Q2-reac)制備。